劉 喆

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 101149）

在2010年的肺癌治療領(lǐng)域，隨著一些臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果的揭曉，出現(xiàn)了新的數(shù)據(jù)及結(jié)果，這些積極的循證醫(yī)學(xué)的結(jié)果必將在今后影響肺癌診治的現(xiàn)狀。綜合國外各個相關(guān)協(xié)會的推薦結(jié)果，總結(jié)2010年肺癌治療領(lǐng)域的10大進(jìn)步，倒序排列如下。

1 2010年肺癌治療領(lǐng)域的10大進(jìn)步

第10位，在肺癌立體定向的放療方面，有更多SBRT（體部立體放射治療）的數(shù)據(jù)支持。對有些肺癌患者來講，SBRT的治療相當(dāng)于胸外科的肺楔形切除手術(shù)的效果。

這是源于發(fā)表在2010年2月JCO上的文章[1]。2003～2008年8月在美國William Beaumont醫(yī)院選擇124例無法接受肺葉切除的T1-2N0的NSCLC患者參加了研究，69例患者接受了肺楔形切除手術(shù)，58例（95%無法手術(shù)，5%拒絕手術(shù)）患者接受了圖像引導(dǎo)的SBRT治療。接受SBRT治療的患者在局部病變復(fù)發(fā)率、PFS以及OS等指標(biāo)上取得了比肺葉楔形切除的患者相當(dāng)或更好的數(shù)據(jù)。而作者認(rèn)為這項(xiàng)研究也有幾項(xiàng)不足之處：SBRT組是一項(xiàng)前瞻性的Ⅱ期研究，而手術(shù)組資料是回顧性的，而且兩組患者在幾項(xiàng)臨床特征上未達(dá)到完全匹配，接受手術(shù)的患者分期是病理分期，而SBRT組是臨床分期等原因。但是，這項(xiàng)研究的結(jié)果顯示，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)和放療設(shè)備及技術(shù)的進(jìn)步，精準(zhǔn)的圖像引導(dǎo)的體部立體放射治療對于特定的肺癌人群的局部治療療效可能會達(dá)到與胸外科手術(shù)媲美的結(jié)果。

第9位，初步數(shù)據(jù)顯示索拉非尼（sorafenib Nexavar）可能對KRAS突變的NSCLC患者有效，而這部分患者往往對EGFR-TKI的治療效果不理想。

約10%～30%的非小細(xì)胞肺癌存在KRAS突變，其中以吸煙者為主而且預(yù)后不佳；RAS信號通路位于細(xì)胞表面的EGFR信號通路的下游，KRAS的突變可以阻斷EGFR信號的傳導(dǎo)，KRAS可能參與EGFR-TKI的耐藥。眾所周知，美國M.D.Anderson腫瘤中心發(fā)起的BATTLE臨床試驗(yàn)[2]，即利用粗針穿刺的病理組織，進(jìn)行有關(guān)EGFR、KRAS、VEGF、Cycling D的檢測，并根據(jù)檢測結(jié)果讓患者分別接受厄羅替尼、索拉非尼、凡德他尼以及厄羅替尼聯(lián)合貝沙羅汀的治療（見圖1）。索拉非尼對有KRAS突變的NSCLC患者有較好的療效。Egbert F.S.在2010年5月JTO雜志發(fā)表的索拉非尼對有KRAS突變的晚期NSCLC患者治療的文章中報道了10例接受了1～4線治療的NSCLC患者，9例接受索拉非尼的患者疾病得到控制，僅1例疾病進(jìn)展[3]。上述結(jié)果初步顯示索拉非尼對KRAS突變的NSCLC患者治療的療效。

第8位，德國勃林格殷格翰公司的產(chǎn)品Afatinib（BIBW-2992，Tomtovok或Tovok，）是第二代EGFR-TKI不可逆的抑制劑，對EGFR突變的患者有肯定的療效。

在去年公布的一項(xiàng)Afatinib治療既往接受過化療和第一代EGFR-TKI治療的晚期NSCLC患者的IIB期臨床試驗(yàn)結(jié)果（見圖2）。Afatinib顯示了第二代EGFR-TKI及與EGFR受體不可逆結(jié)合的優(yōu)勢，在經(jīng)過驗(yàn)證后的部分緩解率PR（7%：0.5%）及疾病控制率（51%：18%）上顯示了優(yōu)勢；雖然在總生存OS上未得到統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異，但在無疾病生存期PFS上取得了3.3月對1.1月的優(yōu)勢；Afatinib初步顯示其作為新一代EGFR-TKIs的特點(diǎn)[4]。當(dāng)然，后續(xù)的臨床試驗(yàn)包括一線治療EGFR基因突變的優(yōu)勢人群的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

圖1 BATTLE臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)流程

圖2 Afatinib的LUX-Lung1 臨床研究的流程圖

第7位，針對c-MET口服小分子的抑制劑如ARQ-197和PF-299顯示了對肺癌治療的初步的效果。

目前，T790M突變和Met的活化與EGFR基因敏感性突變的NSCLC患者出現(xiàn)EGFR-TKI類藥物治療后的耐藥密切相關(guān)。在一項(xiàng)隨機(jī)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)比較c-MET抑制劑ARQ-197聯(lián)合特羅凱或安慰劑治療既往接受過化療（但未使用過EGFR-TKI）的167例晚期NSCLC患者的臨床試驗(yàn)中[5]，ARQ-197顯示了PFS的延長和OS延長的趨勢。另一個類似的藥物PF-299804在一項(xiàng)包含188例患者與特羅凱頭對頭比較的臨床試驗(yàn)中顯示了優(yōu)于特羅凱的勢頭；目前，擴(kuò)大人群的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。見圖3。

第6位，還是有關(guān)c-MET抑制劑即Met-MAb：作用于Met的單克隆抗體的Ⅱ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。見圖4。

在一項(xiàng)美國發(fā)起有128例患者參加的Met-MAb聯(lián)合特羅凱與Met-MAb聯(lián)合安慰劑比較既往接受過1～2線化療（未接受過EGFR-TKI）的晚期NSCLC臨床試驗(yàn)中，60%為男性，90%為高加索人群，25%為鱗癌，16%為不吸煙人群，大多數(shù)患者提供了病理標(biāo)本。在分層分析中發(fā)現(xiàn)，在免疫組化Met高表達(dá)的這部分患者有更好的PFS和OS；而在免疫組化Met低表達(dá)的這部分患者似乎應(yīng)用Met-Mab的結(jié)果更差[6]。Met-Mab的初步結(jié)果似乎揭示了臨床這組特殊人群未來治療的選擇。

圖3 c-MET口服小分子的抑制劑與特羅凱聯(lián)合治療晚期NSCLC患者的流程圖

圖4 Met-Mab的結(jié)合位點(diǎn)模式圖

第5位，2010年出現(xiàn)了更多的數(shù)據(jù)支持維持治療的理念。

目前NSCLC維持治療主要用于一線治療后至少穩(wěn)定的患者，主要有兩種維持治療的模式：（1）將原方案中的一種藥物作為維持治療的藥物。（2）使用一線治療中未曾用過的藥物作為維持治療藥物；美國FDA批準(zhǔn)了力比泰和特羅凱可以作為維持治療的藥物選擇。一項(xiàng)由法國Dr.Perol發(fā)起的臨床試驗(yàn)將834例接受4周期一線健擇順鉑化療后病情穩(wěn)定的464例患者按照1：1：1的比例分為健擇維持治療、特羅凱維持治療和安慰劑對照三組。入組人群中38%為不吸煙者，2/3病理為腺癌。結(jié)果顯示健擇和特羅凱維持治療同安慰劑比較在PFS上有顯著性優(yōu)勢；健擇在降低疾病進(jìn)展風(fēng)險上比特羅凱更有優(yōu)勢（45%：19%）[7]。

第4位，EML4-ALK融合基因（echinoderm microtubule associated protein like 4 anaplastic lymphoma kinase）的TKIs PF-02341066（Crizotinib）Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

眾所周知，肺癌最相關(guān)的誘因是吸煙。但全球肺癌患者約10%為終生不吸煙或者小于100支煙。在亞洲，不吸煙的患者占30%～40%。不吸煙的肺癌患者的病理類型及腫瘤的生物學(xué)特性均與吸煙的肺癌不同。在不吸煙的這組特殊肺癌患者中存在的EGFR突變、EML4-ALK表達(dá)的分子信號通路的發(fā)現(xiàn)，給肺癌的這一特殊亞組的臨床研究注入了新的活力。

EML4-ALK融合基因的表達(dá)約占NSCLC患者的3%～7%，對亞裔患者，這部分比例可能還要大一些，EML4-ALK表達(dá)陽性的患者對EGFR-TKI的治療往往是無效的。2010年由韓國Dr.Bang教授牽頭的EML4-ALK抑制劑PF-02341066（Crizotinib）治療EML4-ALK表達(dá)陽性的NSCLC患者（大多數(shù)患者既往接受過化療）的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，Crizotinib取得了總治療反應(yīng)率（ORR）為57%以及87%的疾病控制率（圖5）[8-9]。正是由于Ⅰ期臨床試驗(yàn)的療效，美國FDA直接批準(zhǔn)該藥進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)（PROFILE1005和1007），這也反映在目前靶向藥物治療的時代，傳統(tǒng)的藥物審批和藥物臨床試驗(yàn)程序已經(jīng)受到挑戰(zhàn)。Crizotinib對既往接受過不同治療方案ALK陽性的NSCLC患者的治療效果疾病控制率DCR（截止至8周時，CR+PR+SD）：87%（95%CI：77.93%）。

圖5 CrizotinibⅠ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果

第3位，2010年ASCO報道的TORCH研究清楚的表明靶向藥物與標(biāo)準(zhǔn)化療方案在使用的先后順序上對結(jié)果的影響非常重要。

在一項(xiàng)由未經(jīng)選擇的歐洲和北美人群參加的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，患者被隨機(jī)分到一線GC方案化療（標(biāo)準(zhǔn)治療組）和一線特羅凱治療（試驗(yàn)組）兩組，一線治療后病情進(jìn)展，則進(jìn)入二線治療。二線治療將兩組治療藥物交換，即標(biāo)準(zhǔn)治療組一線GC方案化療后接受二線特羅凱的治療，試驗(yàn)組一線特羅凱治療后接受二線GC方案化療（圖6）[10]。因?yàn)槌醪綌?shù)據(jù)分析顯示試驗(yàn)組患者在客觀有效率、PFS、總生存等數(shù)據(jù)上明顯比標(biāo)準(zhǔn)治療組差，所以此項(xiàng)研究被中途叫停了。試想此項(xiàng)研究如果事先篩選患者或者此項(xiàng)研究在亞裔人群中進(jìn)行，可能結(jié)果會不同，此項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了靶向藥物治療是有其特定的優(yōu)勢人群的。

圖6 TORCH研究設(shè)計(jì)的流程圖

第2位，對于有EGFR突變的晚期NSCLC患者，一線治療采用EGFR-TKI相對于傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)化療方案有更長的PFS和更好的治療反應(yīng)率RR。來自日本研究者類似于IPASS研究的資料證實(shí)對于EGFR有突變的晚期NSCLC患者一線接受吉非替尼治療相對于化療有更好的PFS和延長總生存的趨勢[11]。在這篇發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志的文章中，日本學(xué)者篩選了EGFR活性突變的230例患者，隨機(jī)分為一線吉非替尼治療和一線TC方案化療；雖然大部分患者在一線治療失敗后又交叉到其他治療中，結(jié)果顯示在PFS上，一線吉非替尼治療組比化療組患者有更長的時間（P值有顯著性差異），OS有延長的趨勢但P值未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

亞裔人群EGFR的突變率是其他人種的3倍，所以近期有很多類似結(jié)果的研究證實(shí)有EGFR突變的晚期NSCLC患者，一線治療采用EGFR-TKI相對于傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)化療方案有更好的臨床結(jié)果。

第1位，在肺癌的篩查方面，美國NCI發(fā)起的一項(xiàng)全國肺癌篩查研究（NLST）顯示：在肺癌高危人群的篩查方法中，使用低劑量螺旋CT組患者的生存比常規(guī)X線胸片組患者提高20%。

圖7 肺癌篩查研究（NLST）流程圖

這項(xiàng)研究始于2002年，共包含了53000名既往有吸煙史（30包年）的55～75歲的患者，隨機(jī)接受平掃的低劑量螺旋CT（未增強(qiáng)的）和常規(guī)X線胸片的檢查，每年一次，連續(xù)檢查3年（圖7）。追蹤隨訪的結(jié)果子顯示，CT篩查組中有354例患者死于肺癌，而X線胸片組中有442例患者死于肺癌，CT篩查組死于的患者比X線胸片組低20.3%；另外CT篩查組患者的死亡率較（除肺癌外也包括）其他各種原因疾病的死亡率低7%[12]。

2 討論

本項(xiàng)研究結(jié)果提示對于年齡在55～75歲的高危人群（每年30/包），常規(guī)的低劑量螺旋CT檢查，相對于普通X線胸片檢查，更能發(fā)現(xiàn)早期肺癌患者。降低肺癌患者的死亡率和早期肺癌的篩查一直是大家感興趣的研究領(lǐng)域，從各個專業(yè)協(xié)會評出的2010年腫瘤領(lǐng)域的突破或進(jìn)步都包括此項(xiàng)研究的結(jié)果，也說明專業(yè)研究人員對肺癌篩查的積極結(jié)果的期待。此項(xiàng)研究提示應(yīng)該進(jìn)一步研究低劑量螺旋CT作為肺癌篩查的方法的長期結(jié)果；除此之外，大家的共識是為更好的延長肺癌患者的生存，最主要的還是需要在肺癌治療領(lǐng)域上的突破，不管是在新藥的研發(fā)還是現(xiàn)有治療方法學(xué)上的進(jìn)步方面，治療領(lǐng)域的進(jìn)步可能才能帶給患者更長的生存。

縱觀2010年肺癌領(lǐng)域的突破或進(jìn)步，不難發(fā)現(xiàn)，除一項(xiàng)研究與肺癌早期篩查有關(guān)，另一項(xiàng)研究與放療技術(shù)的進(jìn)步有關(guān)外，10項(xiàng)中的8項(xiàng)進(jìn)步，都與肺癌的藥物治療相關(guān)，特別是與分子靶向藥物相關(guān)。這也從一個側(cè)面說明當(dāng)今肺癌和腫瘤藥物治療的熱點(diǎn)；隨著對腫瘤分子信號傳導(dǎo)通路研究的深入，會有越來越多的分子靶向藥物進(jìn)入臨床研究，而這種與傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物作用機(jī)制完全不同的分子靶向藥物（多數(shù)更是口服的藥物），會對有些特殊病理類型的肺癌患者有效；雖然目前化療仍是晚期肺癌治療的基石，但如何讓現(xiàn)有的治療方法與分子靶向藥物有機(jī)的組合來最大限度的發(fā)揮藥物的治療作用，是擺在肺癌基礎(chǔ)和臨床研究工作者面前的緊迫任務(wù)。相信隨著更多前瞻性臨床研究數(shù)據(jù)的獲得，在肺癌治療領(lǐng)域會帶來更多的意外和驚喜；也期待今年會有更多的突破帶給肺癌治療領(lǐng)域的臨床醫(yī)生，造福肺癌的患者。

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