張建偉 樊媛潔

(首都醫(yī)科大學(xué)化學(xué)生物學(xué)與藥學(xué)院，北京100069)

當(dāng)季胺鹽與堿作用時(shí)可能發(fā)生各種反應(yīng)。如果季胺鹽有β氫存在，容易進(jìn)行Hofmann消除反應(yīng)產(chǎn)生烯烴。堿也可以作用于α氫原子形成N-ylide，在一定條件下可進(jìn)行Stevens重排等反應(yīng)產(chǎn)生三級(jí)胺［1-2］。設(shè)想在一個(gè)氮雜環(huán)三級(jí)胺的氮原子上引入一個(gè)乙腈基即生成它們的季胺鹽，在堿的作用下在亞甲基上定點(diǎn)形成一個(gè)N-ylide，進(jìn)而可發(fā)生重排得到結(jié)構(gòu)改造的氮雜環(huán)。許多具有生物活性的天然產(chǎn)物含有氮雜環(huán)，通過(guò)對(duì)N-甲基六氫吡啶及托品酮反應(yīng)的研究為天然產(chǎn)物及含氮雜環(huán)的先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)改造提供依據(jù)和方法。

1 材料和方法

1.1 儀器

熔點(diǎn)用毛細(xì)管熔點(diǎn)儀測(cè)定(溫度計(jì)未校正)，1HNMR和13CNMR由AM-500核磁共振儀(德國(guó)Bruker公司)測(cè)定，CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo);HRMS MS用Quattro Micro ZQ2000質(zhì)譜儀(美國(guó)Waters公司)測(cè)定。

1.2 方法

1)N-甲基六氫吡啶(圖1A)的制備：在250 mL三口瓶中加入26.5 mL六氫吡啶，加10 mL甲酸和26 mL甲醛，40℃加熱2 h后回流6 h，冷卻后在冰水浴中加入濃鹽酸20.5 mL，蒸除過(guò)量甲酸和甲醛，在冰水浴上加入9.6 g氫氧化鈉配成的50%溶液，過(guò)濾，收集84℃～107℃的液體，氫氧化鉀干燥，過(guò)濾得液體即為N-甲基六氫吡啶。

2)溴化N-甲基-N-腈甲基六氫吡啶(圖2B)的制備：2 g的N-甲基六氫吡啶(圖1A)溶于10 mL乙酸乙酸中，加入1 g的溴乙腈，反應(yīng)1 h，有大量白色沉淀出現(xiàn)，過(guò)濾，乙酸乙酯充分洗滌，干燥，乙酸乙酯-甲醇重結(jié)晶得白色固體(圖2B)。

3)溴化N-甲基-N-腈甲基六氫吡啶與氫化鈉的反應(yīng)：在25 mL三口瓶中加入80%氫化鈉230 mg，10 mL無(wú)水四氫呋喃和200 mg季胺鹽(圖2B)，48℃反應(yīng)9 h，冷卻過(guò)濾，濃縮，經(jīng)柱層析選用展開(kāi)劑乙酸乙酯∶甲醇=10∶1洗脫，得黃色固體(圖3C)。

圖3 溴化N-甲基-N-腈甲基六氫吡啶的反應(yīng)Fig.3 Reaction of N-cyanomethyl-N-methylpiperidine bromideA：N-cyanomethyl-N-methylpiperidine bromide;B：2-piperidinyl-1-propiontrile; C： 2-piperidinyl-2-cyanoyl-propionaldehyde.

4)2-六氫吡啶基1-丙腈(圖3B)的制備：18.6 g的亞硫酸氫鈉溶于45 mL水中，加入5 mL乙醛，混合物加熱至60℃，冷卻到35℃，攪拌加入17.6 mL六氫吡啶，保持溫度35℃，2 h后加入11.6 g氰化鉀溶于25 mL水中的溶液，反應(yīng)1.5 h后，上層液被分離，過(guò)濾，減壓蒸餾收集63℃～58℃/mm。

5)溴化N-腈甲基托品酮的制備：100 mg托品酮，加5 mL乙酸乙酯使其溶解，同時(shí)加入360 mg溴乙腈，室溫反應(yīng)20 h，過(guò)濾得粗品120 mg，甲醇-乙酸乙酯重結(jié)晶得白色固體(圖4B)。

6)溴化N-腈甲基托品酮與氫化鈉的反應(yīng)：在25 mL三口瓶中加入80%氫化鈉140 mg，5 mL無(wú)水四氫呋喃和70 mg季胺鹽(圖4A)，50℃反應(yīng)1 h，冷卻過(guò)濾，濃縮，經(jīng)柱色譜分離得棕色固體(圖5B)。

2 結(jié)果

本課題組對(duì)溴化N-甲基-N-腈甲基六氫吡啶的反應(yīng)進(jìn)行了研究。以六氫吡啶為原料，通過(guò)2步反應(yīng)，制備得到N-甲基六氫吡啶化合物16 g液體(圖1A)，產(chǎn)率68%和溴化N-甲基-N-腈甲基六氫吡啶化合物(圖2B)1.8 g，產(chǎn)率99%，mp183℃ ～184℃。化合物(圖2B)與過(guò)量的氫化鈉在四氫呋喃中反應(yīng)，50℃反應(yīng)9 h，得到淡黃色固體化合物(圖3C)。產(chǎn)率42%，mp123℃～127℃。1HNMR(500 MHZ)：δ1.46 (m，1H)，1.80(m，3H)，2.08(m，2H)，2.98(td，2H)，3.30(s，3H，NCH3)，4.45(d，2H)，8.37(s，1H，CHO)，13CNMR(125 MHZ，ppm)：171.21，121.72，63.28，54.77，21.34，21.26，MS m/z 166 (M+，63%)，151(M-15，24%)，137(M-29，91%)，123(14%)，109(100%)，96(14%)。HRMS的M+計(jì)算值166.1106，實(shí)測(cè)值166.1094分子式為C9H14N2O。

本課題組應(yīng)用這種重排反應(yīng)方法對(duì)阿托品橋環(huán)化合物進(jìn)行了研究。托品酮與溴乙腈反應(yīng)制得季胺鹽(圖4B)產(chǎn)率64%，mp203℃～210℃。溴化N-腈甲基托品酮在四氫呋喃中與過(guò)量氫化鈉于50℃反應(yīng)1 h，過(guò)濾、濃縮，經(jīng)柱色譜得棕色固體(圖5B)產(chǎn)率47%，mp 111℃114℃。1HNMR：δ2.48(s，NCH3)，5.88(d，1H)，6.20(dt，1H)，13CNMRδ：29.6，32.45，39.8，61.4，69.4，108.9，132.8，141.7，159.8，186.5。MS m/z：178(M+100%)，163(M+ -15，17%)，149(32%)，122(12%)，109(31%)。

為了進(jìn)一步證明產(chǎn)物2-六氫吡啶基-2-腈基-丙醛(圖3C)的結(jié)構(gòu)，希望能找到一個(gè)合適的條件使化合物圖3B生成化合物圖3C，通過(guò)如圖6、7反應(yīng)合成化合物圖3B，將化合物圖3B在氫化鈉的作用下與甲乙酐進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物圖3C。溴化N-腈甲基托品酮在四氫呋喃中與過(guò)量氫化鈉于50℃反應(yīng)1 h，過(guò)濾、濃縮，經(jīng)柱色譜得棕色固體，產(chǎn)率47，mp111℃～114℃。

3 討論

化合物圖3C是由化合物圖3B與四氫呋喃中的不純物過(guò)氧化氫物產(chǎn)生的甲酸酯反應(yīng)而形成的。1HNMR8.37處有醛基存在，δ4.45處為一雙峰說(shuō)明是與氮原子相連的2個(gè)e鍵上的氫，δ2.97處為td峰，說(shuō)明是與氮原子相連的2個(gè)a鍵上的氫，表明含有六氫吡啶環(huán)存在和13CNMR DEPT分析含有3種類(lèi)型的-CH2，更進(jìn)一步證明六氫吡啶環(huán)的存在，而且在低場(chǎng)171 ppm處表明碳上連有一個(gè)氫原子，說(shuō)明是醛基，高分辨質(zhì)譜顯示分子組成為C9H14N2O，分子離子峰M+為166，含有失去甲基和醛基的片斷的碎片峰，以及失去甲基，醛基和氰基的碎片峰，由此推測(cè)出化合物的結(jié)構(gòu)是甲基轉(zhuǎn)移的產(chǎn)物。

研究結(jié)果顯示，在1HNMR 5.88和6.20示有-CH =CH-CH2-存在，δ2.48示有N-CH3存在。在13CNMR波譜中，有CH23個(gè)，CH3和CH基團(tuán)3個(gè)，季碳3個(gè)，MS表明分子離子峰M+為178，m/z163為除去甲基碎片峰。通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在氫化鈉作用下不是通過(guò)N-ylide發(fā)生重排反應(yīng)，而是首先發(fā)生Hofmann消除反應(yīng)進(jìn)而環(huán)合生成化合物圖5B。

通過(guò)以上反應(yīng)研究，我們發(fā)現(xiàn)季胺鹽在堿作用下發(fā)生的反應(yīng)與結(jié)構(gòu)有關(guān)，一些發(fā)生重排［3-5］，一些發(fā)生Hofmann［6-7］降解反應(yīng)。

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