楊又春 李廣田 王 漢

1.中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院麻醉科，廣東珠海519000；2.中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院神經(jīng)外科，廣東珠海519000

鼻腔給藥是一種傳統(tǒng)的無創(chuàng)給藥方式，以往常用于局部疾病的治療，現(xiàn)證明許多藥物通過鼻黏膜吸收可以很好地發(fā)揮全身性治療作用，并具有顯著的優(yōu)點，是一種極具發(fā)展?jié)摿途薮箝_發(fā)潛能的藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，是近年來研究的熱點之一[1]。新近研究表明，鼻腔給藥也是有效且安全的疼痛治療途徑[2-4]。舒芬太尼是目前臨床常用阿片類中鎮(zhèn)痛效應(yīng)最強（約為芬太尼的7～10倍）的藥物，其脂溶性大（約為芬太尼的2倍），分子量?。ǚ肿恿繛?78.69），容易透過鼻黏膜，其生物利用度為78%[4]，具備鼻腔給藥的有利條件。舒芬太尼已廣泛用于臨床麻醉和術(shù)后患者自控鎮(zhèn)痛（patient controlled analgesia，PCA）治療[5]，但是舒芬太尼經(jīng)鼻給藥用于疼痛治療的研究很少見。因此，本研究對枸櫞酸舒芬太尼噴鼻用于術(shù)后鎮(zhèn)痛進行臨床觀察，探討其有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準同意，選擇ASAⅠ或Ⅱ級椎管內(nèi)麻醉下腹部手術(shù)后要求鎮(zhèn)痛的女性患者50例，年齡20～60歲，平均（36.00±9.57）歲；平均體重（57.30±4.99）kg。完全清醒狀態(tài)，無慢性阻塞性肺疾病和缺血性心臟病史；無濫用藥物及酒精史；無阿片類藥物過敏史；非妊娠期。用藥前簽署知情同意書。

1.2 用藥方法

將枸櫞酸舒芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準字：H20050580）100μg（2 mL）加入配置有定量鼻噴泵的鼻噴瓶（鼻噴瓶容積2.5 mL，鼻噴泵每噴100μL，原為上海恒瑞醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)的酒石酸布托啡諾鼻噴劑用品）。術(shù)后患者出現(xiàn)明顯疼痛要求鎮(zhèn)痛時，觀察者協(xié)助臥床患者抬起頭部約45°并向前傾，將鼻噴瓶噴嘴插入一側(cè)鼻孔0.5 cm，用拇指托住瓶底，食指和中指迅速用力撳壓閥門噴壓1次。為使噴頭內(nèi)氣體排出，使用前反復(fù)噴壓直至噴出均勻小氣霧。每側(cè)鼻孔各噴1次，每次舒芬太尼用藥量（2噴）為10μg，不重復(fù)用藥，30 min后無效者肌注哌替啶50 mg并終止觀察。

1.3 觀察指標

所有患者常規(guī)經(jīng)鼻或小面罩吸氧，常規(guī)持續(xù)動態(tài)監(jiān)測HR、SBP、DBP、SpO2。觀察時間點設(shè)定為給藥前和給藥后 1、2、5、10、30、60、120 min；疼痛強度采用視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）；不良反應(yīng)主要觀察鼻黏膜刺激性、異味感、惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡、呼吸困難或憋氣感。資料記錄明顯不完整者予以剔除。

表1 舒芬太尼噴鼻對術(shù)后疼痛程度VAS評分的影響（n=47，±s）

表1 舒芬太尼噴鼻對術(shù)后疼痛程度VAS評分的影響（n=47，±s）

注：與用藥前相比，※P＜ 0.05

10 30 60 120 VAS 評分 4.42±1.55 4.12±1.33 3.46±1.42 2.34±1.35※ 1.51±1.1※ 1.21±1.1※ 1.16±1.17※ 1.75±0.95※時間 給藥前 給藥后 （min）125

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件，計量資料采用（）表示，用藥前后的比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

舒芬太尼10μg噴鼻后，47例患者的疼痛得到不同程度的緩解，有效率為94%，多數(shù)于用藥后5～10 min起效，30 min時接近最大鎮(zhèn)痛效應(yīng)，有效時間至少持續(xù)120 min。見表1。3例疼痛基本上沒有緩解而改為肌注哌替啶并終止觀察。舒芬太尼10μg噴鼻后血壓、心率和SpO2與用藥前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。舒芬太尼10μg噴鼻后，原有緊張或煩躁表現(xiàn)的患者會變得安靜但不嗜睡；沒有明顯的鼻黏膜刺激感和異味感；與用藥前比較，沒有加重或新出現(xiàn)惡心、嘔吐、頭暈和呼吸困難等不良反應(yīng)。

3 討論

通過對本組病例的觀察，筆者發(fā)現(xiàn)枸櫞酸舒芬太尼10μg噴鼻后，大多數(shù)患者的術(shù)后疼痛得到不同程度的緩解，一般用藥后5～10 min疼痛明顯減輕，30 min時接近最大鎮(zhèn)痛效應(yīng)，有效時間至少持續(xù)120 min。而且患者沒有明顯的鼻黏膜刺激感和異味感，也沒有出現(xiàn)或加重惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡、呼吸困難等不良反應(yīng)。本研究結(jié)果與Mathieu M等[3]的研究結(jié)果相似，他們對NRS（數(shù)字疼痛評分法）＞3分的術(shù)后患者應(yīng)用每噴0.050μg/kg的舒芬太尼，需要間隔5 min噴鼻1次，20 min起效，60 min可達到滿意的鎮(zhèn)痛效果，沒有明顯不良反應(yīng)；第1小時平均噴（4.7±2.2）次，相當于60 kg體重的患者舒芬太尼用量約14μg。筆者采用每人固定劑量一次性兩側(cè)鼻孔各1噴共含10μg的舒芬太尼，起效時間明顯縮短，有效鎮(zhèn)痛時間至少2 h，相比較單位時間的用藥量減少了，同樣也沒有觀察到明顯不良反應(yīng)。因此，筆者推測每人每次10μg的舒芬太尼噴鼻用于術(shù)后鎮(zhèn)痛應(yīng)該是比較合適的劑量。當然，最佳劑量和濃度有待進一步研究。

早在1989年Helmers等[4]研究表明，15μg的舒芬太尼噴鼻后5 min和10 min的血藥濃度可達相同劑量舒芬太尼靜脈注射的36%和56%；噴鼻和靜注給藥后30、60、120 min時，兩者的血藥濃度和鎮(zhèn)靜程度差異無統(tǒng)計學(xué)意義；舒芬太尼經(jīng)鼻給藥的生物利用度為78%。表明舒芬太尼經(jīng)鼻給藥可以和靜注給藥一樣，快速達到和維持有效鎮(zhèn)痛的血藥濃度，但經(jīng)鼻給藥作為無創(chuàng)而簡便的給藥方式顯然具有更大的優(yōu)越性。

藥物對鼻黏膜是否會產(chǎn)生刺激或損傷及損傷后是否可逆，是關(guān)系到經(jīng)鼻給藥方法是否可行的關(guān)鍵問題。筆者的初步臨床觀察結(jié)果表明，枸櫞酸舒芬太尼沒有明顯的鼻黏膜刺激感和異味感，患者樂于接受。印春銘等[6]研究舒芬太尼對通過蟾蜍上腭纖毛擺動頻率無影響。但是，對于需要長期鎮(zhèn)痛的患者，舒芬太尼長期反復(fù)經(jīng)鼻給藥是否可引起鼻黏膜的損傷或炎癥，需要進一步研究。

目前研究認為許多藥物經(jīng)鼻給藥具有腦靶向性，藥物經(jīng)鼻黏膜吸收入腦除了血液循環(huán)通路，還有嗅神經(jīng)通路和嗅黏膜上皮通路等[7]。因此，通過脊髓和高層中樞神經(jīng)而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的阿片類藥物舒芬太尼，其經(jīng)鼻給藥應(yīng)該還存在不同于經(jīng)靜脈給藥的轉(zhuǎn)運和分布過程，有一部分藥物可能通過特殊通路到達腦內(nèi)而發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

本研究使用的是每噴100 μL的定量鼻噴泵，能夠比較準確地控制每噴的用藥量。但是，對明顯存在個體差異的患者（如體重差別、高齡、兒童等），定量鼻噴泵無法靈活調(diào)節(jié)用藥量；而且定量鼻噴泵不能限制重復(fù)使用的間隔時間，從而無法保證患者自己使用時可能發(fā)生頻繁噴鼻而引起用藥過量的情況。因此，定量鼻噴泵鎮(zhèn)痛只能由專業(yè)人員實施，不能交由患者自控鎮(zhèn)痛。如果采用定量的同時還能限定最短給藥間隔時間的鼻噴泵，則完全可以實現(xiàn)患者自控鼻噴鎮(zhèn)痛治療，如同目前臨床普遍使用的經(jīng)靜脈和經(jīng)椎管內(nèi)患者自控鎮(zhèn)痛（PCA）方法[8]，將大大有利于經(jīng)鼻給藥鎮(zhèn)痛方法的推廣使用。

綜上所述，枸櫞酸舒芬太尼噴鼻用于成人術(shù)后鎮(zhèn)痛，起效快，效果滿意，每人每次10μg的劑量比較合適，未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

[1] 丁維民，李梅，李桂玲.鼻腔給藥系統(tǒng)的研究新進展[J].中國新藥雜志，2005，14（4）：413-416.

[2] Dale O, Hjortkjaer R, Kharasch ED.Nasal administration of opioids for pain management in adults[J]. Acta Anaesthesiol Scand, 2002, 46（7）:759-770.

[3] Mathieu N, Cnudde N, Engelman E, et al.Intranasal sufentanil is effective for postoperative analgesia in adults[J].Can J Anaesth, 2006, 53 （1）:60-66.

[4] Helmers JH, Noorduin H, Van Peer A, et al.Comparison of intravenous and intranasal sufentanil absorption and sedation[J].Can J Anaesth, 1989, 36（2）:494-497.

[5] 張寧平，錢金橋.舒芬太尼的藥理學(xué)特點及自控鎮(zhèn)痛的應(yīng)用進展[J].西南軍醫(yī)，2010，12（6）：67-69.

[6] 印春銘，何芳，于洋，等.瑞芬太尼、舒芬太尼和芬太尼對蟾蜍上腭纖毛擺動頻率的影響[J].中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報， 2007，36（6）：656-657.

[7] 王東興，高永良，惲榴紅.腦靶向性鼻腔給藥的研究進展[J].中國新藥雜志，2005，14（2）：135-139.

[8] 田玉科，彭云水. 病人自控鎮(zhèn)靜的研究進展[J].中華麻醉學(xué)雜志，2000，20（12）：754-755.