胡 宇 蔡鼎男

(1.莆田市第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，福建 莆田 351100； 2.莆田學院附屬醫(yī)院,福建 莆田 351100)

新近研究[1,2]表明，根治性手術(shù)與術(shù)后輔助化療可提高局部晚期胃癌患者存活率和改善患者生存的益處，但是最佳治療方案尚未確定。而腹腔內(nèi)化療(intraperitoneal chemotherapy, IPC)作為局部晚期胃腸道惡性腫瘤的輔助治療備受重視[3]。為此，我們采用對比研究的方法，做了如下研究。

1 對象與方法

1.1研究對象

利用自設(shè)計調(diào)查表收集2006年1月至2009年12月在莆田市第一醫(yī)院住院治療的局部晚期胃癌術(shù)后患者，進行研究隊列的隨訪觀察。

入選標準：年齡18～70周歲，經(jīng)三甲醫(yī)院病理組織學證實可手術(shù)的局部進展期胃癌胃食管結(jié)合部腺癌患者，并滿足下述條件:(1) 術(shù)后胃癌分期為T3-4NxM0；(2) 距胃癌手術(shù)3周以上，4周以下，術(shù)后未接受任何術(shù)后放療；(3) ECOG PS評分≤2；(4) 具有足夠的骨髓和臟器功能：血常規(guī)ANC≥1.5×109/L，Hb≥80×1012/L，PLT≥100×109/L;肝功能AST或ALT低于正常上限的2.5倍，血清總膽紅素不超過正常上限的1.5倍；腎功能血肌酐不超過正常上限的1.5倍或肌酐清除率≥60 ml/min；(5)簽署知情同意并自愿遵守研究規(guī)定。排除標準：術(shù)后未恢復(fù)或術(shù)后并發(fā)癥、已有遠處轉(zhuǎn)移、曾接受其他抗腫瘤治療、以往或同時伴有其他惡性腫瘤、懷孕或哺乳期婦女、未控制的活動性出血或感染、慢性腹瀉、腸梗阻或腸粘連者、伴有精神系統(tǒng)疾病、主要器官功能衰竭等。

1.2 調(diào)查內(nèi)容

治療前進行基線資料調(diào)查，治療中每周檢查2次血常規(guī)、血生化、心電圖、尿常規(guī)和影像學檢查，包括CT、MRI、X線、B超等。治療中每周期調(diào)查癥狀、疼痛、體重、行為狀態(tài)和生命體征。治療過程中的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)評價標準采用美國國立癌癥研究院(NCI)毒副反應(yīng)分級標準。兩組患者的化療毒副作用主要為消化道反應(yīng)、骨髓抑制等。

1.3 研究方法

入選胃癌術(shù)后患者進行研究隊列的隨訪和臨床觀察比較差異，依據(jù)治療前的基線資料調(diào)查，隨機分為腹腔灌注化療聯(lián)合靜脈化療組(治療組)和單純靜脈化療組(對照組)，比較兩組各客觀指標和主觀指標的差異。對照組用改良ECF(表柔比星 50 mg/m2,iv d1,順鉑60 mg/m2,ivgtt d1,氟尿嘧啶 375～425 mg/(m2·d)，持續(xù)泵注CIV120 h,每3周重復(fù)1次)。靜脈輔助化療方案6療程。實驗組在第1療程改良ECF方案靜脈化療完成后2周開始腹腔化療(氟尿嘧啶1.0 g，順鉑60 mg，分別加入500 ml的0.9%加溫生理鹽水中經(jīng)由腹腔穿刺引流管快速滴入腹腔)，腹腔化療每周1次共3次，第3次腹腔化療后1周開始第2療程靜脈化療，共行6次靜脈輔助化療。對所有入組患者進行定期隨訪，直至任何原因的死亡或刪失。隨訪內(nèi)容包括腹腔轉(zhuǎn)移發(fā)生率、肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率、腫瘤緩解期、近期或遠期不良事件、無復(fù)發(fā)生存時間等。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計處理，設(shè)定檢驗水準α=0.01，采用卡方檢驗、生存分析的Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗進行統(tǒng)計分析。

1.5 質(zhì)量控制

通過查閱文獻形成調(diào)查表后，先預(yù)調(diào)查進行找漏補缺，試驗調(diào)查可行性。體格檢查、實驗室檢查和影像學檢查均由高級職稱醫(yī)務(wù)人員操作并完成報告，所有儀器設(shè)備和實驗材料，均為正規(guī)廠家招投標并通過驗收進入醫(yī)院。實驗室操作和測量操作規(guī)范均為三甲醫(yī)院評審標準進行，并有醫(yī)院督導組不定期抽查。實驗期間，以上各項均無差錯出現(xiàn)。資料錄入SPSS后進行邏輯檢錯、檢查觀察指標的頻數(shù)分布、小樣本抽查復(fù)查，以確保數(shù)據(jù)的真實準確。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

共搜集符合條件住院病例200例，其中男性90例(45%)，女性110例(55%)，平均年齡(66.8±10.2)歲。

2.2 化療的毒副反應(yīng)

兩組患者化療后的毒副作用比較見表2。

表1 兩組一般情況的均衡性比較

表2 兩組患者化療后的毒副作用比較

2.3 生存分析

治療組與對照組的中位疾病進展時間分別為20.15個月(95%CI 13.325～27.177)和9.50個月(95%CI 2.878～13.103)(χ2=10.392，P=0.001],中位生存時間分別為28.00個月(95%CI 16.701～39.299)和11.240個月(95%CI 6.077～16.398)(χ2=15.456，P<0.001]。兩組的生存曲線見圖1。

圖1 兩組生存曲線比較

3 討 論

胃癌是我國常見的惡性腫瘤，尤以福建地區(qū)高發(fā)，而發(fā)現(xiàn)時大多數(shù)是晚期胃癌患者。局部晚期胃癌術(shù)后輔助腹腔化療，已被證實具有提高生活質(zhì)量和生存率的特殊作用。但是，術(shù)后輔助腹腔化療方案的選擇上，目前仍有爭議。腹腔聯(lián)合靜脈化療的重要價值在于靜脈化療的同時輔以腹腔局部治療能改變靜脈化療無法完成的對腹腔內(nèi)游離癌細胞陽性和漿膜轉(zhuǎn)移病人的抗腫瘤效果，是一種兼顧全身和局部的治療腹腔惡性腫瘤的綜合手段。此模式的療效已在不能手術(shù)的晚期胃癌中得到驗證，但進展期胃癌根治術(shù)后輔助腹腔聯(lián)合靜脈化療的相關(guān)研究較少，個別研究顯示了此模式的優(yōu)越性[5]。

本次研究采用了靜脈化療和腹腔化療的方案進行對比研究，分別考察兩組的生存時間、在術(shù)后的化療毒副作用。

腹腔組中位生存時間為28個月，高于靜脈化療組11個月的生存時間。這與鄭海燕、劉振芳等[1，4]報道結(jié)果一致。說明了腹腔化療是一種積極有效的輔助治療手段?？赡茏饔脵C理有四[6]：①腹腔內(nèi)灌注化療藥物能直接殺滅游離癌細胞、微小轉(zhuǎn)移灶；②腹腔內(nèi)灌注抗癌藥物能直接經(jīng)門靜脈吸收入肝，提高了肝臟內(nèi)的藥物濃度；③腹腔對藥物的廓清力低下，使藥物的作用時間得以延長；④腹腔內(nèi)化療對胃癌術(shù)后最常見的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位提供了恒定、持久、高濃度藥液，從而延長了腹腔組的生存時間。

本次研究還發(fā)現(xiàn)，腹腔內(nèi)灌注化療并沒有增加化療的毒副作用。一直以來，很多人認為的“經(jīng)過腹腔給藥，藥物局部腹膜刺激導致腹腔滲出較多，導致腹腔灌注毒副作用增加”[7]，本次研究并沒有體現(xiàn)，可能這種毒副作用在化療藥物經(jīng)過肝臟代謝降低血漿藥物濃度，減輕全身毒副反應(yīng)[8]，從而互相抵消。因此，可以這么說，在不良反應(yīng)上，腹腔化療組與靜脈化療組無明顯差別。

綜上所述，局部晚期胃癌術(shù)后聯(lián)合術(shù)后早期腹腔化療是安全的和可耐受的，沒有增加手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)病率和病死率，延長了生存時間，故靜脈聯(lián)合腹腔化療是一種值得推廣的理想的輔助療法。

[1] 鄭海燕,胡長路,胡冰,等.胃癌術(shù)后輔助腹腔聯(lián)合靜脈化療的臨床分析[J].安微醫(yī)學,2011,32(4):454-456.

[2] 馮齡鑫,丁愛萍,宮文靜.等.進展期胃癌根治術(shù)后腹腔化療研究進展[J]. 青島大學醫(yī)學院學報,2010,18(3):442-445.

[3] 孫偉亮.中、晚期胃癌術(shù)后腹腔和靜脈聯(lián)合化療[J].現(xiàn)代實用醫(yī)學,2003,12(6):231-233.

[4] 劉振芳,韓曉鵬,劉宏斌,等.胃癌術(shù)中腹腔游離癌細胞檢測方法的對比研究[J].中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2010,17(8):803-806.

[5] 陳軍,林言箴,尹浩然,等.進展期胃腸道惡性腫瘤術(shù)后早期腹腔內(nèi)化療[J].癌癥，1994，13(3)：27.

[6] 秦維昌,李文波,王書圣,等.晚期胃癌術(shù)后聯(lián)合化療與單純靜脈化療的療效比較[J].中國臨床醫(yī)生雜志,2007,35(8):447-482.

[7] Ajalli JA. Evolving chemotherapy for advanced gastric cancer[J]. Oncologist, 2005,10(2):49-58.

[8] Yu W, Whang I, Chung HY, et al. A review of adjuvant therapy for resected primary gastric cancer with an update on Taegu’s phase Ⅲ trial with intraperitoneal chemotherapy[J]. Eur J Surg Oncol, 2006,32(6):655-660.