馮晶，周蘇，郭斌

（1.遼寧醫(yī)學院，錦州市 121000；2.遼寧醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院，錦州市 121000）

鹽酸阿米替林微孔滲透泵控釋片的制備及其體外釋放度的考察

馮晶1＊，周蘇1，郭斌2#

（1.遼寧醫(yī)學院，錦州市 121000；2.遼寧醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院，錦州市 121000）

目的：優(yōu)化鹽酸阿米替林微孔滲透泵控釋片的處方及考察其體外釋放度。方法：以體外累積釋放度為評價指標，對滲透壓促進劑的種類和用量、致孔劑聚乙二醇含量和包衣膜增重率等因素分別進行單因素和正交試驗優(yōu)化處方，并進行體外釋放度考察。結果：最優(yōu)處方為滲透壓促進劑為乳糖，用量為190mg，聚乙二醇含量為10%，包衣膜增重率為4%；優(yōu)化處方所制制劑體外釋放行為符合零級釋放規(guī)律。結論：優(yōu)化處方合理，制劑體外釋藥緩慢、平穩(wěn)。

鹽酸阿米替林；微孔滲透泵控釋片；體外釋放；正交試驗；處方優(yōu)化

滲透泵控釋制劑的主要特點是藥物以零級速率釋放，使藥物因血藥濃度波動而產(chǎn)生的毒副反應降低到最小，相對于普通制劑藥物恒速釋放時間明顯延長（通常為12～24h），因此可減少服藥次數(shù)，提高患者順應性，減輕刺激和不良反應等。

鹽酸阿米替林（AH）是抗抑郁的常用藥，而患有抑郁癥的患者在沒有看護的情況下有時不能保證每天2～3次自行服藥，因此研究每日服用1次的控釋制劑具有重要意義。根據(jù)藥理學研究[1]表明，AH口服后，在整個胃腸道內都有吸收，適合制成每24h服用1次的控釋制劑。一般認為，緩控釋制劑適用于t1/2短的藥物（2～8h），對于t1/2小于1h或大于12h（AHt1/2為31～46h）的藥物不宜制成緩控釋制劑。但是隨著制劑技術的進步，對口服緩控釋制劑藥物的選擇已發(fā)生了一些觀念性的變化，許多限制已被打破。如地西泮t1/2長達32h，《美國藥典》也收載其緩釋制劑的產(chǎn)品[2]。因此，筆者制備了AH微孔滲透泵控釋片，在本文中主要對其處方進行優(yōu)化，并根據(jù)優(yōu)化后處方制備了3批樣品，考察了其體外釋放情況，結果表明其釋放藥行為符合零級釋放規(guī)律。

1 儀器與試藥

TDP-1.5單沖壓片機（中國吉首市中誠制藥機械廠）；BY-300A型小型包衣機（上海黃海藥檢儀器有限公司）；ZRS-8G智能溶出試驗儀（天津大學無線電廠）；TU-1800SPC紫外-可見分光光度計（北京市普析通用儀器有限責任公司）。

AH標準品（中國藥品生物制品檢定所，批號：100518-200601，含量：99.9%）；AH原料藥（武漢銀河化工有限公司，批號：080311，含量：99.0%）；AH微孔滲透泵控釋片（遼寧醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院，規(guī)格：每片含AH 35mg）；聚乙烯吡咯烷酮（PVP，博愛新開源制藥有限公司，型號為K30）；醋酸纖維素（CA，國藥集團化學試劑有限公司）；聚乙二醇（PEG）400（天津市天力化學試劑有限公司）；鄰苯二甲酸二丁酯（DBP，天津市化學試劑一廠）；丙酮、無水乙醇、氫氧化鈉等試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 AH微孔滲透泵控釋片的制備

片芯：稱取AH3.5g與乳糖19g、微晶纖維素75g混合均勻，加入10%PVP乙醇為黏合劑制軟材過20目篩制粒，在45℃干燥，20目篩整粒，加入適量硬脂酸鎂作潤滑劑，混勻均勻后壓片得片芯。片重300mg，每片含主藥35mg。

包衣：將CA 15g、DBP 3mL、PEG4001.5mL溶于丙酮500mL中，混合均勻制得含CA 3%的包衣液。將片芯放入包衣鍋中，包衣鍋傾斜角為45°，轉速為50r·min－1，片床溫度為40℃，包衣液輸入速度為6mL·min－1，霧化壓力為0.6～0.8MPa。包衣過程至片芯外包衣膜厚度達到預定要求時為止。

熟化：將上述剛包衣完成后的控釋片放入烘箱中，40℃下恒溫熟化24h。

2.2 體外釋放度的測定

2.2.1 標準曲線的制備及回收率、精密度考察。精密稱定干燥至恒定的AH標準品10.06mg，置于100mL容量瓶中加水溶解并稀釋至刻度，搖勻。制得濃度分別為6.04、8.05、10.06、12.07、14.08、16.10、18.11μg·mL－1的標準品溶液。在239nm波長處測定吸光度。以吸光度（A）與濃度（c）進行線性回歸，得回歸方程：c＝23.221A+0.0869（r＝0.9999），得AH檢測濃度線性范圍為6.04～18.11μg·mL－1。取標準品溶液（12.07μg·mL－1）重復測定6次，結果RSD＝1.71%，表明精密度良好。分別稱取AH標準品約28、35、42mg（相當于處方量的80%、100%、120%）各3份，精密稱定，置于100mL容量瓶中，按處方比例加入空白輔料，加水適量，超聲完全溶解后定容，測定吸光度。計算平均回收率為99.85%，RSD＝0.89%，結果表明回收率較高，方法可靠。

2.2.2 釋放度的測定。取控釋片，參照《中國藥典》釋放度測定法第二法[3]，以水900mL為溶出介質，轉速100r·min－1，介質溫度37℃，分別在2、4、6、8、10、12、14、16、24h取樣5mL（及時補充同體積溶出介質），以0.45μm微孔濾膜過濾，在239nm波長處測定吸光度，根據(jù)回歸方程計算濃度及累積釋放度。

2.2.3 體外溶出度評價。根據(jù)文獻[4]以相似因子f2值判斷不同處方釋放度曲線的相似程度。計算公式如下：

式中，Rt和Tt分別表示t時間點參比制劑和供試制劑的釋放度；n為取樣次數(shù)；Wt是根據(jù)實際需要確定的權重系數(shù)（本試驗Wt＝1）。

如果f2≥50，則認為2條曲線相似，f2越大表明相似程度越高，當2條曲線吻合時f2值為100。

2.3 處方篩選與優(yōu)化

通過查閱文獻[5，6]，影響微孔滲透泵控釋片的主要因素有滲透壓促進劑種類及用量、致孔劑用量和包衣膜厚度。經(jīng)前期預試驗，確定了對藥物釋放效果相對較好的各因素的量的范圍，并在此范圍內進行單因素考察。

以下各試驗中包衣液處方見“2.1”項。

2.3.1 滲透壓促進劑種類對藥物釋放的影響。分別以190mg的氯化鈉、乳糖和甘露醇為滲透壓促進劑對控釋片進行釋放度試驗（片芯增重為4%），結果見圖1。

圖1 不同滲透壓促進劑所制控釋片的體外釋藥曲線Fig1 Drug release profiles of preparation with different osmotic promoter

圖1結果表明，以氯化鈉為滲透壓促進劑在前6h釋放極其緩慢，之后才有所釋放；以乳糖與甘露醇為滲透壓促進劑的釋藥曲線之間無明顯差異且釋藥較完全；但以甘露醇為滲透壓促進劑時前期釋藥較快。因此選用乳糖為滲透壓促進劑。3組間f2值分別為59.30（乳糖與甘露醇）、30.21（乳糖與氯化鈉）、27.46（甘露醇與氯化鈉）。

2.3.2 乳糖用量對藥物釋放的影響。以乳糖為滲透壓促進劑，考察其用量在150、190、230mg時對控釋片釋藥情況的影響（片芯增重為4%），結果見圖2。

圖2 不同用量乳糖所制控釋片的體外釋藥曲線Fig2 Drug release profiles of preparation with different contents of lactose

圖2結果表明，滲透壓促進劑用量不同對制劑的釋放有顯著影響，隨著其用量的增加，釋放速度加快。3組f2值分別為48.24（150mg與 190mg）、33.02（150mg與 230mg）、46.79（190mg與230mg）。

2.3.3 致孔劑用量對藥物釋放的影響。向3%CA-丙酮液中分別加入相當于CA重量5%、10%、15%的PEG400作為致孔劑，對乳糖用量為190mg的片芯包衣（片芯增重為4%），測定累積釋放度，結果見圖3。

圖3 不同含量PEG400所制控釋片的體外釋藥曲線Fig3 Drug release profiles of preparation with different contents of PEG400

圖3結果表明，包衣膜中PEG400的量不同對制劑的釋放有顯著影響，隨著包衣液中PEG400的含量增加，釋放速度加快。3組f2值分別為48.06（5%與10%）、35.03（5%與15%）、48.91（10%與15%）。

2.3.4 包衣膜厚度（以增重率表示）對藥物釋放的影響。以乳糖190mg為滲透壓促進劑，以片芯增重率為指標來衡量包衣膜的厚度，使包衣膜重量分別達到片芯的3%、4%、5%時，考察包衣膜增重率的不同對釋藥行為的影響，結果見圖4。

圖4 不同包衣膜厚度所制控釋片的體外釋藥曲線Fig4 Drug release profiles of preparation with different coating levels

圖4結果表明，包衣膜厚度不同對制劑的釋藥有顯著影響，隨著包衣膜厚度的增加，釋放速度減慢。3組f2值分別為46.58（3%與4%）、27.40（3%與5%）、37.83（4%與5%）。

2.3.5 處方優(yōu)化。在單因素試驗的基礎上選取乳糖為滲透壓促進劑，以乳糖的用量（A，mg）、PEG400含量（B，%）及包衣膜增重（C，%）作為影響因素，分別選擇3水平，采用L9（34）正交設計表安排試驗，測定各處方的體外累積釋放度。將24h內藥物釋放度對釋放時間進行線性回歸，以2、12、24h的累積釋放度（y2、y12、y24）及其與時間進行線性回歸所得直線的相關系數(shù)（r）為評價指標，采用綜合加權評分法將上述4個評價指標轉化為單一指標進行考察?？疾焖幬锴?h的釋放有無崩釋，以10%為標準；藥物12h的釋藥特性，以50%為標準；藥物24h是否釋放完全，以90%為標準[7]。對權重系數(shù)進行擬定，將累積釋放度（y）的權重系數(shù)定為1，將r的權重系數(shù)定為2。按以下公式計算綜合得分（L）：L＝│y2－10%│×100×1+│y12－50%│×100×1+│y24－90%│×100×1+│r－1.00│×100×2。L值越小，表示越接近零級釋藥規(guī)律。

正交試驗因素水平表見表1，綜合評分結果見表2，方差分析見表3。

表1 因素水平表Tab1 Factors and levels

表2 正交試驗結果Tab2 Results of orthogonal design

表3 方差分析結果Tab3 Result of variance analysis

F0.05（2，2）＝19.0，F(xiàn)0.10（2，2）＝9.00

經(jīng)直觀和方差分析可知，包衣膜的增重對釋放有顯著影響，乳糖的用量對釋放有影響。最佳處方為A2B2C2，即乳糖用量190mg，PEG400含量為10%，包衣膜增重4%。

2.3.6 釋放均一性考察。按最優(yōu)處方制備3批控釋片，測定其體外累積釋放度，結果見圖5。

圖53 批樣品的體外釋放曲線Fig5 Drug release profiles of 3batches of samples in vitro

由圖5可見，3批制劑體外釋藥速率在24h內基本恒定，呈現(xiàn)出良好的緩釋特征；3批制劑的L值結果分別為14.67、15.43、11.53，表明其重現(xiàn)性好。

2.3.7 釋放模型擬合。取控釋片1批，將其各釋放時間點的實測數(shù)據(jù)分別采用零級方程、一級方程、Higuchi方程[8]以累積釋放度-時間進行擬合，并將擬合所得方程的計算結果進行比較，結果，零級方程的r值最大，為0.9910，表明控釋片體外釋放呈零級釋放特征，詳見表4。

表4 體外釋放模型的擬合結果Tab4 Results of fitted drug release models

3 討論

3.1 滲透壓促進劑對釋放度的影響

片芯中滲透壓促進劑的加入對于維持藥物的持續(xù)釋放產(chǎn)生直接的影響。由單因素試驗可知，以氯化鈉為滲透壓促進劑時，前6h的釋放極其緩慢，且24h累積釋放度遠小于乳糖和甘露醇，可能系同離子效應引起：主藥和氯化鈉雖都解離產(chǎn)生氯離子，但在片芯中氯化鈉的量比主藥大很多，使主藥溶解度減小，釋放速度變慢，因此應避免使用與主藥有相同離子的滲透壓促進劑氯化鈉。而甘露醇前期釋藥較快，所以在本試驗中選擇釋放效果較好的乳糖為滲透壓促進劑。

滲透壓促進劑用量的選擇也很重要，滲透壓促進劑的用量多少往往關系到零級釋放維持的時間長短。本試驗中，隨著滲透壓促進劑用量的增加，藥物釋放速度加快，但當滲透壓促進劑用量過大時可能發(fā)生突釋現(xiàn)象。所以只有當其用量選擇合適時，才能在要求的時間內有恒定的釋放速度。

3.2 包衣膜的組成和厚度對釋放度的影響

包衣膜中含有一定量水溶性致孔劑，當包衣片與水接觸時，膜中水溶性致孔劑遇水溶解，在原位形成微小的釋藥孔，包衣膜則形成無數(shù)細小肉眼不可見的微孔膜，水通過微孔擴散進入片芯，溶解片芯中的藥物、滲透壓促進劑和其他成分，建立了滲透梯度，從而控制藥物從微孔釋藥，并減少了傳統(tǒng)有孔滲透泵制劑的單一釋藥孔所造成的局部藥物濃度過高所引起的刺激性[9]。微孔滲透泵控釋片的包衣膜的組成和包衣膜的厚度是藥物釋放的關鍵因素。PEG是CA半透膜中經(jīng)常使用的致孔劑，控釋制劑中較常用PEG400，隨著包衣膜中PEG400含量的增加，藥物的釋放加快。原因是PEG400為親水性的致孔劑，隨著致孔劑含量的增多，在水溶液中瀝出后，衣膜表面形成的微孔增多，所以藥物的釋放加快。包衣膜厚度的增加，降低了水分向膜內的滲透速率，從而使藥物向膜外釋放的速率減慢。由藥物釋放曲線圖4可以看出，隨著包衣膜厚度的增加，藥物釋放減慢。

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Study on the Preparation and Drug Release in Vitro of Amitriptyline Hydrochloride Porosity Osmotic Pump Controlled-release Tablets

FENG Jing，ZHOU Su
（Liaoning Medical College，Jinzhou 121000，China）
GUO Bin
（The First Affiliated Hospital of Liaoning Medical College，Jinzhou 121000，China）

OBJECTIVE：To optimize the formula of Amitriptyline hydrochloride porosity osmotic pump controlled-release tablets（AHPT）and to investigate in vitro drug release of it.METHODS：The formula of AHPT was optimized by single-factor test and orthogonal design with in vitro drug release rate as evaluation index using type and amount of osmotic promoter，the content of PEG400and the rate of weight growth of coating membrane as factors.RESULTS：Optimal formula was as follows：osmotic promoter was lactose 190mg，the content of PEG400was 10%，the rate of weight growth of coating membrane was 10%.In vitro drug release behavior of AHPT was up to the character of zero-order drug release.CONCLUSION：Optimized formula is reasonable，and drug release in vitro of preparation is slow and steady.

Amitriptyline hydrochloride；Porosity osmotic pump controlled-release tablets；Drug release in vitro；Orthogonal design；Optimization of formula

R943；R971+.43

A

1001-0408（2011）17-1589-04

＊碩士研究生。研究方向：藥物化學。E-mail：fengjing-0001@163.com

#通訊作者：主任藥師，碩士研究生導師，博士。研究方向：海洋藥用資源開發(fā)。電話：0416-4140066。E-mail：jyguobin@126.com

2010-09-25

2010-11-08）