沈 琪 楊 彤 黃獻(xiàn)文 歐陽(yáng)小琳 龔新芳 黃 靜

狼瘡性腎炎是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)累及腎臟所引起的一種免疫復(fù)合物性腎炎，是SLE主要的損傷器官和死亡原因，增殖性狼瘡性腎炎(PLN)是病情較重和治療難度較高的類型。對(duì)于PLN給予積極的糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療已成為共識(shí)，但采用何種方案仍有爭(zhēng)議。最近的研究結(jié)果顯示，環(huán)磷酰胺(CTX)/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合仍是目前推薦的治療PLN的一線方案[1]。隨著其他免疫抑制劑治療PLN研究的開(kāi)展，且CTX的不良反應(yīng)受到重視，有必要對(duì)CTX治療PLN的療效和安全性重新進(jìn)行評(píng)估。

目前，有關(guān)CTX治療PLN的Meta分析有16篇：Bansal等[2](1997)納入19篇不同證據(jù)級(jí)別的臨床研究，且發(fā)表時(shí)間較久；Flanc等[3](2004)納入12篇RCT文獻(xiàn),未納入中文文獻(xiàn)；歐三桃等[4](2006)納入9篇中英文RCT文獻(xiàn)，反映當(dāng)時(shí)的證據(jù)水平；Moore等[5](2006)納入5篇RCT文獻(xiàn)；Zhu等[6]、Wlash等[7]及齊華林等[8](2007)均納入了4篇RCT文獻(xiàn)，均未納入中文文獻(xiàn)；殷蕾等[9](2008)納入11篇RTC文獻(xiàn)，但英文文獻(xiàn)納入不全，且中文文獻(xiàn)質(zhì)量偏低；陳明玉等[10](2008)納入10篇中文RCT文獻(xiàn)；Mak等[11](2009)納入10篇英文文獻(xiàn)，3篇以摘要形式發(fā)表，其中2篇摘要目前已全文發(fā)表；王媛媛等[12](2009) 未發(fā)表的Meta分析納入39篇文獻(xiàn),但多數(shù)研究質(zhì)量較低，Jadad評(píng)分為3分的僅1篇文獻(xiàn)[13]；馬東鋒等[14](2009) 未發(fā)表的Meta分析納入7篇中英文文獻(xiàn),但存在文獻(xiàn)檢索不全情況；筆者2010年發(fā)表的Meta分析納入14篇中英文發(fā)表的文獻(xiàn)，主要評(píng)價(jià)霉酚酸酯(MMF)的療效及安全性[15]；Lee等[16](2010)納入10篇英文文獻(xiàn)、Kamanamool等[17](2011)納入5篇英文文獻(xiàn)、Touma等[18](2010)納入4篇英文文獻(xiàn)，均未納入中文文獻(xiàn)?？紤]上述Meta分析存在的不足，因此有必要全面地對(duì)中英文發(fā)表的RCT文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，評(píng)價(jià)CTX治療PLN的療效及安全性，為臨床用藥以及進(jìn)一步大規(guī)模、多中心的RCT研究提供指導(dǎo)。

1 方法

1．1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 同時(shí)符合以下條件的文獻(xiàn)被納入：①符合美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且病理類型為Ⅲ或Ⅳ型PLN患者，年齡不限；②RCT和半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組予CTX或與其他藥物聯(lián)合治療，對(duì)照組予其他藥物治療。

1．2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①繼發(fā)于過(guò)敏性紫癜、腎淀粉樣變性及病毒感染(如HIV、HBV、HCV、B19細(xì)小病毒)等引起的繼發(fā)性腎?。虎谠l(fā)性腎病綜合征及兒童先天性腎病綜合征。

1．3 療效判定指標(biāo)

1．3．1 主要結(jié)局指標(biāo) 終末期腎病(ESRD)發(fā)生率、病死率、完全緩解率和總緩解率(完全緩解率+部分緩解率)。

1.3.2 次要結(jié)局指標(biāo) 部分緩解率、復(fù)發(fā)率、SCr、50%補(bǔ)體溶血單位(CH50)和不良反應(yīng)(如閉經(jīng)、感染、WBC減少和胃腸道反應(yīng)等)發(fā)生率。

1．4 文獻(xiàn)檢索策略

1．4．1 數(shù)據(jù)庫(kù) Cochrane圖書館的臨床對(duì)照試驗(yàn)中心資料庫(kù)(CENIRAL)、PubMed、EMBASE、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)維普數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間均從建庫(kù)至2010年11月30日；此外還手工檢索腎臟病會(huì)議論文和內(nèi)部資料等灰色文獻(xiàn)。

1．4．2 檢索策略 參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的RCT檢索策略。 英文檢索詞：randomized-controlled-trial 、 blind、controlled-clinical-trial、lupus nephritis、cyclophosphamide；中文檢索詞：人類、隨機(jī)化、臨床試驗(yàn)、對(duì)照、對(duì)比、狼瘡性腎炎、腎病、環(huán)磷酰胺。全文獲取途徑為檢索電子期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)或直接與作者聯(lián)系索取。

1．5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法

1．5．1 納入和排除文獻(xiàn)方法 楊彤和黃獻(xiàn)文按照檢索策略獨(dú)立完成檢索并核對(duì)文獻(xiàn)摘要，對(duì)于可能為RCT或在2名評(píng)價(jià)者中存在爭(zhēng)議的文獻(xiàn)，獲取全文，由相同的2名評(píng)價(jià)者按照Cochrane推薦的專用質(zhì)量評(píng)價(jià)表和資料提取表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)提取，主要內(nèi)容包括：① 一般信息；②患者的一般情況，包括平均年齡和性別；③干預(yù)措施：包括所用藥物，藥物劑量，用藥途徑等；④臨床結(jié)局指標(biāo)，包括療效和安全性指標(biāo)。隨后交叉核對(duì)結(jié)果。對(duì)于非中英文的文獻(xiàn)，先翻譯成英文或中文再進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1．5．2 文獻(xiàn)偏倚評(píng)價(jià) 按照Cochrane 5．0．2手冊(cè)推薦的RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：①隨機(jī)分配方法；②分配方案隱藏；③對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者和研究結(jié)果測(cè)量者采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來(lái)源。針對(duì)每一項(xiàng)研究結(jié)果，對(duì)上述6條內(nèi)容作出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)的判斷。完全滿足上述6條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，即“正確或充分”者，其發(fā)生各種偏倚的可能性最?。弧萆鲜?條未描述者發(fā)生相應(yīng)偏倚的可能性為高度。

在文獻(xiàn)納入和排除、文獻(xiàn)評(píng)價(jià)中如遇分歧通過(guò)討論解決或與沈琪協(xié)商解決。如研究報(bào)告中未提供有關(guān)資料，則與原文作者聯(lián)系以獲取所需資料。

1．6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5．0軟件進(jìn)行Meta分析，計(jì)數(shù)資料采用OR值及其95%CI表示，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及其95%CI表示。

首先對(duì)納入文獻(xiàn)的臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性進(jìn)行分析，按照臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性進(jìn)行亞組分析，并采用χ2檢驗(yàn)分析各文獻(xiàn)結(jié)果間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，當(dāng)文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≥0．1，I2≤50%)時(shí)，采用固定效應(yīng)模型分析；如文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0．1，I2>50%)時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

樣本量足夠大時(shí)采用漏斗圖分析可能的發(fā)表偏倚，采用OR或RR對(duì)數(shù)(logOR或logRR)為橫坐標(biāo)，OR或RR對(duì)數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)誤的倒數(shù)為縱坐標(biāo)繪制，若圖形對(duì)稱，說(shuō)明不存在發(fā)表偏移的影響，若圖形不對(duì)稱，則提示存在發(fā)表偏移。

2 結(jié)果

2．1 研究的一般情況 共檢索到符合條件的文獻(xiàn)1 253篇，其中英文文獻(xiàn)967篇，中文文獻(xiàn)286篇。最終37篇RCT文獻(xiàn)進(jìn)入Meta分析[19～55](圖1)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

Fig 1 Flow chart of article screening and selection process

納入37篇文獻(xiàn)的一般情況見(jiàn)表1。英文文獻(xiàn)30篇[19～40,43～48,50,51]，中文文獻(xiàn)7篇[41,42,49,52～55]。3篇文獻(xiàn)[34～36]是同一研究的不同階段，但考慮到其隨訪時(shí)間不同，報(bào)道了不同的終點(diǎn)指標(biāo)，作為3篇文獻(xiàn)處理；文獻(xiàn)[25]是文獻(xiàn)[24]的延續(xù)，但考慮到其隨訪時(shí)間不同，報(bào)道了不同的終點(diǎn)指標(biāo)，作為2篇文獻(xiàn)處理；2篇文獻(xiàn)[30,43]以摘要形式發(fā)表，余為全文發(fā)表；3篇文獻(xiàn)[19,20,40]為同一研究的草案及不同的研究指標(biāo)。共納入2 296例PLN患者，7篇文獻(xiàn)為CTX/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療與單用糖皮質(zhì)激素對(duì)照，13篇文獻(xiàn)為CTX/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療與MMF/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療對(duì)照，5篇文獻(xiàn)為CTX/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療與環(huán)孢素(CsA)/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療對(duì)照，4篇文獻(xiàn)為CTX/硫唑嘌呤(AZA)聯(lián)合治療與MMF對(duì)照，4篇文獻(xiàn)為大劑量CTX與小劑量CTX對(duì)照，3篇文獻(xiàn)為CTX與AZA對(duì)照，靜脈給予CTX與口服CTX對(duì)照、CTX與他克莫司(FK506)對(duì)照、CTX長(zhǎng)與短療程對(duì)照，靜脈給予CTX與口服CTX/AZA聯(lián)合治療對(duì)照和靜脈給予CTX與靜脈給予CTX/甲潑尼龍(MP)聯(lián)合治療對(duì)照的文獻(xiàn)均為1篇。

表1 納入37篇文獻(xiàn)的一般情況

續(xù)表1

Notes m：months; T：trial group; C：control group; TR：total remissions; CR：complete remissions; PR ：part remissions ;IV：intravenous; MMF：mycophenolate mofetil; CTX：cyclophosphamide; AZA： azathioprine; CsA: cyclosporin A;Pred：prednisone;MP：methylprednisolone; Salb :serum albumin ;AI: activity index;CI: chronicity index

2．2 文獻(xiàn)偏倚評(píng)價(jià) 37篇文獻(xiàn)均提及隨機(jī)，其中19篇采用了正確的隨機(jī)方法；6篇文獻(xiàn)采用了分配隱藏；4篇文獻(xiàn)采用盲法；納入文獻(xiàn)均報(bào)道了失訪和退出情況，均未提及是否選擇性報(bào)道結(jié)果，均未報(bào)告其他偏倚來(lái)源(圖2)。

2．3 大劑量與小劑量CTX對(duì)照治療PLN療效和安全性的Meta分析

2.3.1 主要結(jié)局指標(biāo) 病死率：3篇文獻(xiàn)[35～37]報(bào)道了病死率，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0．81，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR=0．24，95%CI：0．06～0．89，提示大劑量CTX組病死率顯著低于小劑量CTX組，2/136vs10/129，P=0.03(圖3)。ESRD發(fā)生率：3篇文獻(xiàn)[35～37]報(bào)道了ESRD發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0．96，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR=2．22，95%CI：0．67～7．43，提示兩組ESRD發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，9/136vs4/129，P=0.19(圖3)。完全緩解率：文獻(xiàn)[35]報(bào)道了完全緩解率。OR=0．51，95%CI：0．20～1．33，提示大劑量與小劑量組完全緩解率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

2.3.2 次要結(jié)局指標(biāo) 表2顯示，24 h尿蛋白定量、復(fù)發(fā)率、SCr、SCr倍增發(fā)生率的文獻(xiàn)間具同質(zhì)性；部分緩解率、感染、帶狀皰疹、閉經(jīng)和癌癥發(fā)生率的文獻(xiàn)未行異質(zhì)性檢驗(yàn)。除大劑量CTX組SCr倍增發(fā)生率顯著低于小劑量CTX組外，余次要結(jié)局指標(biāo)兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2．4 CTX /糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療與單用糖皮質(zhì)激素組治療PLN療效和安全性的Meta分析

2.4.1 主要結(jié)局指標(biāo) 病死率：6篇文獻(xiàn)[21,27,33,39,46,47]報(bào)道了CTX/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療與單用糖皮質(zhì)激素組的病死率，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0．27，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR=1．46，95%CI：0．75～2．84，提示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，34/165vs16/115，P=0.26(圖4)。ESRD發(fā)生率：6篇文獻(xiàn)[21,23,27,33,39,46]報(bào)道了兩組ESRD發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0．92，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR=0．56，95%CI：0．31～1．00，提示CTX/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療組ESRD發(fā)生率顯著低于單用糖皮質(zhì)激素組，28/192vs29/131，P=0.05(圖4)。完全緩解率：文獻(xiàn)[47]報(bào)道了兩組的完全緩解率。 OR=3．00，95%CI：0．10～88．13，提示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

2.4.2 次要結(jié)局指標(biāo) 表3顯示，SCr倍增發(fā)生率、SCr清除率、24 h尿蛋白定量、腎功能穩(wěn)定、腎功能惡化、感染、帶狀皰疹、閉經(jīng)、骨骼毒性、膀胱炎和腫瘤發(fā)生率的文獻(xiàn)間具同質(zhì)性。復(fù)發(fā)率、SCr水平的文獻(xiàn)未行異質(zhì)性檢驗(yàn)。除CTX/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療組復(fù)發(fā)率、SCr倍增發(fā)生率顯著低于單用糖皮質(zhì)激素組；腎功能穩(wěn)定、SCr水平、帶狀皰疹、閉經(jīng)發(fā)生率顯著高于單用糖皮質(zhì)激素組外，余次要結(jié)局指標(biāo)兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 納入37篇文獻(xiàn)偏倚的評(píng)價(jià)結(jié)果

圖3 CTX大劑量與小劑量組治療PLN療效的Meta分析

Notes 1) total events/patients of treatment group; 2)total events/patients of control group;3) data were represented as mean difference

圖4 CTX/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療組和單用糖皮質(zhì)激素組治療PLN療效的Meta分析

Notes 1) total events/patients of treatment group; 2)total events/patients of control group;3) data were represented as mean difference

2．5 CTX與AZA治療PLN療效和安全性的Meta分析

(1)設(shè)置一個(gè)循環(huán)控制變量來(lái)實(shí)現(xiàn)遞減或遞增1；(2)for語(yǔ)句圓括號(hào)內(nèi)的3個(gè)表達(dá)式是可選的，都可以省略，但分號(hào)一定要保留。如果省略了條件表達(dá)式，那么默認(rèn)為真；(3)可在一個(gè)for循環(huán)語(yǔ)句中提供用逗號(hào)分隔的表達(dá)式3和表達(dá)式1，但表達(dá)式2只能有一個(gè)；(4)for語(yǔ)句變量初始化部分聲明的變量，其作用域只局限于for語(yǔ)句內(nèi)部。

2.5.1 主要結(jié)局指標(biāo) 病死率：文獻(xiàn)[21,26,34]報(bào)道了CTX組和AZA組的病死率，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0．18，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR=1．01，95%CI：0．43～2．39，提示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖5)。ESRD發(fā)生率：文獻(xiàn)[21,26,34]報(bào)道了CTX組和AZA組ESRD發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0．24，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR=0．56，95%CI：0．19～1．59，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖5)。

2.5.2 次要結(jié)局指標(biāo) 表4顯示，復(fù)發(fā)率文獻(xiàn)間具異質(zhì)性；SCr倍增、感染、帶狀皰疹和閉經(jīng)發(fā)生率的文獻(xiàn)間具同質(zhì)性；腎功能穩(wěn)定發(fā)生率、腎功能惡化發(fā)生率、SCr、SCr清除率、24 h尿蛋白定量、急性活動(dòng)指數(shù)、慢性活動(dòng)指數(shù)、膀胱炎和腫瘤發(fā)生率的文獻(xiàn)未行異質(zhì)性檢驗(yàn)。除CTX組感染、帶狀皰疹和閉經(jīng)發(fā)生率高于AZA組外，余次要結(jié)局指標(biāo)兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2．6 CTX與CsA治療PLN的療效及其安全性的Meta分析 文獻(xiàn)[51]報(bào)道了CsA組9個(gè)月完全緩解率(OR=0.88，95%CI：0.21～3.66)、18個(gè)月完全緩解率(OR=0.29，95%CI：0.06～1.33)，9個(gè)月部分緩解率(OR=1.51，95%CI：0.43～5.28)、18個(gè)月部分緩解率(OR=0.45，95%CI：0.13～1.59)，9個(gè)月無(wú)效率(OR=2.67，95%CI：0.58～12.33)、18個(gè)月無(wú)效率(OR=2.13，95%CI：0.45～10.10)，WBC減少(OR=2.00，95%CI：0.32～12.41)、高血壓(OR=0.36，95%CI：0.10～1.33)、閉經(jīng)(OR=3.00，95%CI：0.11～79.91)、帶狀皰疹(OR=1.89，95%CI：0.16～22.75)及膿毒血癥(OR=2.85，95%CI：0.11～74．34)發(fā)生率與CTX組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表5顯示，24 h尿蛋白定量、抗雙鏈DNA抗體和補(bǔ)體C3、血清白蛋白和SCr水平的文獻(xiàn)間具同質(zhì)性；CH50、生長(zhǎng)速度、生長(zhǎng)速度標(biāo)準(zhǔn)差的文獻(xiàn)未行異質(zhì)性檢驗(yàn)。除血清白蛋白水平兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，余次要結(jié)局指標(biāo)兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖5 CTX組與AZA組治療PLN療效的Meta分析

Notes 1) total events/patients of treatment group; 2)total events/patients of control group;3) data were represented as mean difference

表5 CTX組與CsA組治療PLN療效和安全性的Meta分析

Notes 1) total paitients of treatment group; 2)total paitients of control group

2．7 CTX/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療與 MMF/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療、CTX/AZA聯(lián)合治療與MMF對(duì)照治療PLN療效和安全性的Meta分析 具體結(jié)果可參見(jiàn)筆者前期研究[15]，在此不再贅述。

2．8 靜脈與口服應(yīng)用CTX治療PLN的療效和安全性 文獻(xiàn)[21]報(bào)道了兩組療效和安全性的結(jié)局指標(biāo)。靜脈給予CTX組病死率(OR=0.39，95%CI：0.09～1.67)、ESRD(OR=0.18，95%CI：0.02～1.83)、SCr倍增(OR=0.65，95%CI：0.14～2.93)、腎功能穩(wěn)定(OR=1.54，95%CI：0.34～6.93)、腎功能惡化(OR=0.65，95%CI：0.14～2.93)、感染(OR=0.56，95%CI：0.08～3.77)、帶狀皰疹(OR=0.67，95%CI：0.16～2.73)、閉經(jīng)(OR=0.38，95%CI：0.07～1.99)、膀胱炎(OR=0.11，95%CI：0.01～2.25)和腫瘤(OR=1.25，95%CI：0.24～6.54)發(fā)生率與口服CTX組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.9 CTX與FK506治療PLN的療效和安全性 文獻(xiàn)[52]報(bào)道了兩組療效和安全性的結(jié)局指標(biāo)。CTX 組完全緩解率(OR=0.38，95%CI：0.10～1.53)、部分緩解率(OR=1.68，95%CI：0.41～6.96)、高血壓(OR=0.47，95%CI：0.04～5.72)、WBC減少(OR=5.65，95%CI：0.25～126.87)、感染(OR=1.94，95%CI：0.38～9.88)、帶狀皰疹(OR=1.00，95%CI：0.12～8.06)、脫毛癥(OR=0.62，95%CI：0.09～4.29)、閉經(jīng)發(fā)生率(OR=8.45，95%CI：0.40～177.29)、SLE-DAI(MD=2.10，95%CI：-0.05～4.25)、24 h尿蛋白定量(MD=0.34，95%CI：-0.57～1.25)、尿RBC計(jì)數(shù)(MD=17.90，95%CI：-26.12～61.92)、血清白蛋白(MD=-0.39，95%CI：-0.78～-0.00)、補(bǔ)體C3(MD=-0.07，95%CI：-0.22～0.08)及補(bǔ)體C4水平(MD=-0.02，95%CI：-0.08～0.04)與FK506組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.10 CTX長(zhǎng)期與短期應(yīng)用治療PLN的療效和安全性 文獻(xiàn)[23]報(bào)道了兩組療效和安全性的結(jié)局指標(biāo)。CTX長(zhǎng)期應(yīng)用組ESRD(OR=0.33，95%CI：0.06～1.97)、SCr倍增(OR=0.33，95%CI：0.07～1.52)、腎功能穩(wěn)定(OR=3.05，95%CI：0.66～14.14)、腎功能惡化(OR=0.33，95%CI：0.07～1.52)、感染(OR=1.00，95%CI：0.06～17.18)、帶狀皰疹(OR=0.47，95%CI：0.04～5.69)、閉經(jīng)(OR=2.71，95%CI：0.50～14.54)和骨毒性(OR=1.42，95%CI：0.27～7.34)發(fā)生率與CTX短期應(yīng)用組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.11 靜脈與口服應(yīng)用CTX/AZA聯(lián)合治療PLN的療效和安全性 文獻(xiàn)[23]報(bào)道了兩組療效和安全性的結(jié)局指標(biāo)。靜脈應(yīng)用CTX/AZA聯(lián)合治療組ESRD(OR=2.73，95%CI：0.22～34.01)、SCr倍增(OR=0.38，95%CI：0.01～10.20)、透析(OR=0.21，95%CI：0.01～4.89)、中性粒細(xì)胞減少(OR=0.36，95%CI：0.03～3.96)、感染(OR=1.88，95%CI：0.38～9.20)、消化道反應(yīng)(OR=4.50，95%CI：0.41～49.63)、閉經(jīng)(OR=1.25，95%CI：0.07～22.13)、惡性腫瘤(OR=3.96，95%CI：0.15～105.65)和出血性膀胱炎(OR=0.38，95%CI：0.01～10.20)發(fā)生率與口服CTX /AZA聯(lián)合治療組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.12 靜脈應(yīng)用CTX 與靜脈應(yīng)用CTX/MP聯(lián)合治療PLN的療效和安全性 文獻(xiàn)[39]報(bào)道了兩組療效和安全性的結(jié)局指標(biāo)。兩組病死率(OR=1.05，95%CI：0.27～4.12)、ESRD(OR=3.00，95%CI：0.12～78.04)、SCr倍增(OR=3.00，95%CI：0.12～78.04)、骨毒性(OR=1.19，95%CI：0.29～4.85)、閉經(jīng)(OR=1.38，95%CI：0.41～4.62)、帶狀皰疹(OR=0.74，95%CI：0.23～2.38)和感染(OR=0.74，95%CI：0.23～2．38)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

本Meta分析與其他已發(fā)表的Meta分析比較，納入文獻(xiàn)更全面，時(shí)效性更強(qiáng)，且均為CTX療效和安全性的研究；而其他已發(fā)表的Meta主要評(píng)價(jià)不同免疫抑制劑的療效和安全性。

本Meta分析共納入37篇RCT文獻(xiàn)。文獻(xiàn)偏倚評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，19/37篇文獻(xiàn)采用了正確的隨機(jī)化方法，提示存在一定的選擇偏倚；僅6/37篇文獻(xiàn)采用了分配隱藏；4篇文獻(xiàn)采用盲法，存在測(cè)量偏倚的可能性較大；納入文獻(xiàn)均未提及是否選擇性報(bào)道結(jié)果，均未報(bào)告其他偏倚來(lái)源。提示納入文獻(xiàn)存在偏倚的可能性較大，證據(jù)強(qiáng)度偏低。

Pollak 等[56]報(bào)道，大劑量糖皮質(zhì)激素治療的PLN患者，5年內(nèi)腎臟的生存率約為40%；隨著CTX的應(yīng)用，CTX聯(lián)合MP的沖擊治療被認(rèn)為是治療PLN的金標(biāo)準(zhǔn)。但近年來(lái)隨著MMF、AZA及CsA等新型免疫抑制劑的臨床應(yīng)用，為PLN的治療提供了多種選擇。但除與MMF對(duì)照的文獻(xiàn)較多外，與其他免疫抑制劑對(duì)照的文獻(xiàn)較少，特別是CTX與CsA、FK506對(duì)照的文獻(xiàn)僅有1篇，因此尚不能肯定療效的孰優(yōu)孰劣。

總結(jié)已發(fā)表的16項(xiàng)Meta分析[2～12，14～18]結(jié)論與本研究也不盡相同。①CTX大劑量與小劑量治療PLN的療效：Flanc等[3]認(rèn)為所有臨床指標(biāo)兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Lee等[16]認(rèn)為CTX小劑量治療的復(fù)發(fā)率和感染率較低，與本研究結(jié)論不一致。②CTX/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療PLN的療效：Flanc等[3]認(rèn)為CTX/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療較單用糖皮質(zhì)激素不能顯著降低ESRD發(fā)生率，與本Meta分析結(jié)論不一致。③CTX和AZA治療PLN的安全性：Flanc等[3]認(rèn)為兩組感染及帶狀皰疹發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與本Meta分析結(jié)論不一致。④CTX/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療和MMF/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療PLN的療效和安全性：文獻(xiàn)[5,7,9]認(rèn)為，CTX/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療組的病死率和ESRD發(fā)生率更高；文獻(xiàn)[4,5,9,10,16]認(rèn)為，CTX/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療組的完全緩解率及總緩解率較低，感染、閉經(jīng)和WBC減少的發(fā)生率較高；文獻(xiàn) [3,11]認(rèn)為兩組的療效接近。Meta分析結(jié)論不一致的原因可能與納入的文獻(xiàn)數(shù)量和質(zhì)量有關(guān)。

目前，CTX大劑量與小劑量治療SLE或狼瘡性腎炎，普遍接受的觀點(diǎn)是應(yīng)用CTX小劑量可減少藥物的不良反應(yīng)，且可達(dá)到與大劑量CTX的相同治療效果[57,58]，這與本研究納入分析的單篇文獻(xiàn)結(jié)果均相同，但合并分析后得到結(jié)論卻不盡相同，這有待于進(jìn)一步的高質(zhì)量研究來(lái)完善。CTX/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療與MMF/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療PLN的療效可能存在種族差異，Isenberg等[40]研究認(rèn)為亞州黃種人及白種人群對(duì)CTX與MMF反應(yīng)相近，但黑種人及西班牙人對(duì)CTX反應(yīng)較好，而拉丁美洲人對(duì)CTX反應(yīng)較差，總體來(lái)說(shuō)亞州人群的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率要高于其他人種。但因僅納入1篇文獻(xiàn)，尚無(wú)法得到明確結(jié)論。

15%～20% SLE患者為16歲以下的兒童，相比較成人而言，患兒更易并發(fā)多臟器損傷，有50%～75%可合并有腎臟的損害[59]。目前CTX治療兒童SLE及PLN的證據(jù)多來(lái)自成人的臨床研究證據(jù)，針對(duì)兒童的研究非常少。Fu等[31]納入10～14歲的PLN患兒，結(jié)果提示CsA對(duì)PLN的療效優(yōu)于CTX，可改善24 h尿蛋白定量，可恢復(fù)患兒的生長(zhǎng)速度，但僅納入40例患兒，把握度尚不大，明確結(jié)論仍有待探討。2項(xiàng)觀察性研究[60，61]對(duì)PLN患兒進(jìn)行研究，認(rèn)為CTX治療PLN有效，但納入樣本量均較小，且觀察性研究本身存在偏倚的可能性較RCT更大，因此尚不能下此結(jié)論。兒童PLN的治療還有待于更多高質(zhì)量的RCT明確。

3．4 本Meta分析的局限性 ①總體研究質(zhì)量不高，存在著選擇、實(shí)施和測(cè)量偏倚的可能性；②納入研究的測(cè)量指標(biāo)不統(tǒng)一，觀測(cè)時(shí)間點(diǎn)也不統(tǒng)一，無(wú)法對(duì)某些信息進(jìn)行評(píng)價(jià)；③總體隨訪時(shí)間較短，可能不能真實(shí)反映終點(diǎn)指標(biāo)水平；④納入的文獻(xiàn)僅為中英文文獻(xiàn)，納入的樣本量較小，每個(gè)Meta分析納入的文獻(xiàn)數(shù)量偏少。⑤納入的文獻(xiàn)中，絕大多數(shù)病例為成人，不能反映兒童的療效及安全性。⑥尚未對(duì)不同人種的療效和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

4 結(jié)論

①CTX/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療較單用糖皮質(zhì)激素可顯著降低ESRD、SCr倍增發(fā)生率及復(fù)發(fā)率，增高腎功能穩(wěn)定、帶狀皰疹及閉經(jīng)的發(fā)生率；②CTX/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療較MMF/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療可顯著降低PLN的完全緩解率及總緩解率，但閉經(jīng)及WBC減少的發(fā)生率較高；③CTX/AZA聯(lián)合治療較MMF可顯著增高閉經(jīng)及WBC減少的發(fā)生率；④CTX較AZA可顯著增高感染、帶狀皰疹及閉經(jīng)的發(fā)生率；⑤CTX大劑量較小劑量可顯著降低病死率及SCr倍增發(fā)生率。鑒于本Meta分析的證據(jù)強(qiáng)度較低，上述結(jié)論需謹(jǐn)慎看待。

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