唐仕芳 趙錦寧 沈 潔 胡章雪 史 源

盡管經(jīng)鼻間歇正壓通氣(NIPPV)作為一種重要的無(wú)創(chuàng)呼吸支持模式，已在國(guó)外新生兒病房應(yīng)用并逐漸推廣，然而，NIPPV的具體作用機(jī)制尚未完全闡明，NIPPV增加的壓力被傳輸至下呼吸道，增加了潮氣量和每分通氣量，這可能是NIPPV減少經(jīng)氣管插管行機(jī)械通氣的主要機(jī)制。NIPPV增加的壓力可能作為一種刺激減少呼吸暫停的發(fā)作，可以提高平均氣道壓力、提高肺容量和支持肺泡擴(kuò)張，還可通過(guò)促進(jìn)呼出氣的排除，減少生理死腔，增加氣體交換[1]。NIPPV與經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(NCPAP)比較，治療新生兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)的療效究竟如何，值得臨床高度重視。

Cochrane中心于2001年[2]和2002年[3,4]分別發(fā)表有關(guān)NIPPV與NCPAP對(duì)比治療NRDS和應(yīng)用機(jī)械通氣脫機(jī)后支持治療的Meta分析。然而，上述Meta分析僅納入了早產(chǎn)兒，之后，關(guān)于NIPPV和NCPAP的RCT研究相繼發(fā)表，NIPPV成為NRDS治療關(guān)注的重要問(wèn)題，其觀察指標(biāo)更加全面，不僅包括治療成功率和預(yù)后等，還包括對(duì)腦室內(nèi)出血(IVH)、腦室周?chē)X白質(zhì)軟化(PVL)、支氣管肺發(fā)育不良(BPD)和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(ROP)的影響等，進(jìn)行新的NIPPV和NCPAP治療NRDS的Meta分析十分必要。因此，本研究檢索2010年12月前發(fā)表的NIPPV和NCPAP治療NRDS的相關(guān)RCT文獻(xiàn)，應(yīng)用Meta分析方法進(jìn)行定量綜合，旨在評(píng)估NIPPV治療NRDS的療效。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 同時(shí)滿足以下條件的文獻(xiàn)被納入：①RCT或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(quasi-RCT)，發(fā)表形式和語(yǔ)種不限；②研究對(duì)象為診斷為NRDS的新生兒，早產(chǎn)兒和足月兒均納入；③干預(yù)措施為應(yīng)用NIPPV作為呼吸支持模式，持續(xù)時(shí)間>48 h,對(duì)照組予NCPAP治療；⑤排除嚴(yán)重先天畸形者；⑥排除研究結(jié)果未包含1.2項(xiàng)下結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)。

1.2 結(jié)局指標(biāo)

1.2.1 主要結(jié)局指標(biāo) ①脫機(jī)成功率：以NIPPV或NCPAP作為機(jī)械通氣脫機(jī)后呼吸支持模式而不需再次插管的比例；②治療成功率：以NIPPV或NCPAP作為初始呼吸支持模式治療后病情改善不需行機(jī)械通氣的比例。

1.2.2 次要結(jié)局指標(biāo) ①預(yù)后良好率：患兒治愈或好轉(zhuǎn)出院時(shí)無(wú)需氧療的比例；②早產(chǎn)兒呼吸暫停次數(shù)；③IVH、PVL、BPD和ROP的發(fā)生率；④住院天數(shù)；⑤胃腸道穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率。

1.3 文獻(xiàn)檢索方法

1.3.1 數(shù)據(jù)庫(kù) 西文數(shù)據(jù)庫(kù)：Cochrane圖書(shū)館臨床對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、EBASE、Ovid和Springer；中文數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間均從建庫(kù)至2010年12月。未手工檢索灰色文獻(xiàn)。

1.3.2 檢索策略 英文檢索式：newborn OR preterm AND respiratory distress syndrome AND nasal intermittent positive pressure ventilation AND nasal continuous positive airway pressure。中文檢索式：新生兒或早產(chǎn)兒和呼吸窘迫綜合征和經(jīng)鼻間歇正壓通氣和經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣。

1.3.3 原文獲取途徑 檢索電子期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)或直接與作者聯(lián)系獲取全文。

1.4 納入和排除文獻(xiàn) 唐仕芳和趙錦寧按照文獻(xiàn)檢索策略獨(dú)立完成檢索，閱讀文題和摘要進(jìn)行初篩，對(duì)于可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文，由史源進(jìn)一步篩選，決定最終納入的文獻(xiàn)。如有分歧，通過(guò)討論決定。

1.5 資料提取 ①一般信息：編號(hào)、文獻(xiàn)題目、作者、國(guó)家和樣本量；②研究對(duì)象的基本特征：胎齡和出生體重等；③干預(yù)措施：NIPPV或NCPAP應(yīng)用時(shí)間和參數(shù)指標(biāo)等；④結(jié)局指標(biāo)。

1.6 文獻(xiàn)偏倚評(píng)價(jià) 按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.0.2推薦的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5]評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的偏倚，包括6項(xiàng)：①隨機(jī)實(shí)施方法；②分配方案隱藏；③對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者和研究結(jié)果測(cè)量者采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來(lái)源。針對(duì)每篇納入文獻(xiàn)，對(duì)上述6項(xiàng)作出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)或“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)的判斷。完全滿足上述6條標(biāo)準(zhǔn)，即“正確或充分者”，其發(fā)生各種偏倚的可能性最??；≥上述1條標(biāo)準(zhǔn)不滿足者發(fā)生相應(yīng)偏倚的可能性為高度。唐仕芳和趙錦寧獨(dú)立進(jìn)行評(píng)價(jià)，如有分歧，通過(guò)與史源討論決定。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 4.22軟件進(jìn)行Meta分析。視納入文獻(xiàn)的數(shù)量行漏斗圖分析，檢驗(yàn)發(fā)表偏倚。對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行臨床異質(zhì)性和統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性分析。采用χ2檢驗(yàn)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，若P≥0.10，提示無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。若P<0.10，研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則需分析異質(zhì)性來(lái)源，進(jìn)行亞組分析，若仍不能消除異質(zhì)性，數(shù)據(jù)從臨床意義角度能夠合并者，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。若納入文獻(xiàn)提供的數(shù)據(jù)不能進(jìn)行Meta分析，則進(jìn)行描述性分析。計(jì)數(shù)資料選取OR及其95%CI表示，計(jì)量資料以加權(quán)均數(shù)差(WMD)及其95%CI表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共檢索到文獻(xiàn)103篇，其中英文文獻(xiàn)97篇，西班牙文和波蘭文文獻(xiàn)各1篇，中文文獻(xiàn)4篇，均有英文摘要。最終納入13篇RCT文獻(xiàn)[6～18](圖1)，其中英文文獻(xiàn)10篇，中文文獻(xiàn)3篇。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

Fig 1 Flow chart of article screening and selection process

NIPPV作為機(jī)械通氣脫機(jī)后呼吸支持模式的RCT文獻(xiàn)5篇[6～10]，研究對(duì)象均為胎齡較小的早產(chǎn)兒，納入文獻(xiàn)在胎齡、出生體重、NIPPV和NCPAP參數(shù)、脫機(jī)指征、脫機(jī)失敗需再次氣管插管指征等方面兩組均具可比性(表1)。NIPPV作為初始呼吸支持模式的RCT文獻(xiàn)8篇[11～18]，在入選標(biāo)準(zhǔn)、NIPPV和NCPAP參數(shù)、結(jié)局指標(biāo)方面兩組均具可比性(表2)。2篇文獻(xiàn)[16,17]納入了部分足月兒，1篇文獻(xiàn)[18]研究對(duì)象為胎齡相對(duì)較大的早產(chǎn)兒。

2.2 文獻(xiàn)偏倚評(píng)價(jià)結(jié)果 13篇文獻(xiàn)均采用了正確的隨機(jī)分配方法，12篇文獻(xiàn)采用了分配隱藏；2篇文獻(xiàn)提及未對(duì)研究者實(shí)施盲法，余文獻(xiàn)未提及是否施盲；均提及結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性，均未選擇性報(bào)告研究結(jié)果；均未提及是否存在其他偏倚來(lái)源(圖2)。

圖2 納入13篇RCT文獻(xiàn)偏倚的評(píng)價(jià)結(jié)果

Fig 2 Quality assessment of 13 included RCTs

2.3 發(fā)表偏倚分析 以脫機(jī)成功率作為結(jié)局指標(biāo)納入的5篇RCT文獻(xiàn)[6～10]的漏斗圖基本對(duì)稱(chēng)，無(wú)顯著發(fā)表偏倚(圖3)。以治療成功率作為結(jié)局指標(biāo)納入的5篇RCT文獻(xiàn)[14～18]的漏斗圖基本對(duì)稱(chēng)，無(wú)顯著發(fā)表偏倚(圖4)。

圖3 NIPPV或NCPAP脫機(jī)成功率發(fā)表偏倚的漏斗圖

Fig 3 Funnel plot of NIPPVvsNCPAP as an extubation mode

圖4 NIPPV或NCPAP治療成功率發(fā)表偏倚的漏斗圖

Fig 4 Funnel plot of NIPPVvsNCPAP as a primary respiratory support mode

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 主要結(jié)局指標(biāo)

2.4.1.1 脫機(jī)成功率 5篇文獻(xiàn)[6～10]報(bào)道了NIPPV組和NCPAP組的脫機(jī)成功率。異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.64，研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR=0.15(95%CI:0.08～0.31)，提示NIPPV組脫機(jī)成功率顯著高于NCPAP組(P<0.000 01)(圖5)。

2.4.1.2 治療成功率 5篇文獻(xiàn)[14～18]報(bào)道了NIPPV組和NCPAP組的治療成功率。異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.83，研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR=0.39(95%CI:0.23～0.56)，提示NIPPV組治療成功率顯著高于NCPAP組(P<0.000 01)(圖6)。

2.4.2 次要結(jié)局指標(biāo) 報(bào)道預(yù)后良好率、BPD、IVH、PVL和ROP發(fā)生率的文獻(xiàn)間均具有同質(zhì)性，均采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，NIPPV組預(yù)后良好率優(yōu)于NCPAP組；ROP的發(fā)生率顯著低于NCPAP組；BPD、IVH和PVL的發(fā)生率與NCPAP組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

3篇文獻(xiàn)[11～13]報(bào)道了NIPPV組和NCPAP組早產(chǎn)兒呼吸暫停次數(shù)。異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.21，研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，WMD=-0.48(95%CI:-0.58～-0.37)，提示NIPPV組早產(chǎn)兒呼吸暫停次數(shù)顯著低于NCPAP組(P<0.000 01)。

圖5 NIPPV組與NCPAP組脫機(jī)成功率比較的Meta分析

圖6 NIPPV組與NCPAP組治療成功率比較的Meta分析

Fig 6 Meta analysis of the successful rate of treatment between NIPPV and NCPAP groups

4篇文獻(xiàn)[7,10,14,15]報(bào)道了NIPPV組和NCPAP組的住院天數(shù)。異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.03，研究間具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，WMD=-2.97(95%CI:-11.26～5.32)，提示NIPPV組和NCPAP組住院天數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.48)。

所有文獻(xiàn)均未提示發(fā)現(xiàn)胃腸道穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥。

表3 NIPPV組與NCPAP組次要結(jié)局指標(biāo)的Meta分析

Notes 1) total patients of treatment group; 2)total patients of control group; BPD: bronchopulmonary; IVH: intraventricular hemorrhage; PVL: periventricular leukomalacia; ROP: retinopathy of prematurity

3 討論

3.1 文獻(xiàn)質(zhì)量和證據(jù)強(qiáng)度 本Meta分析納入的文獻(xiàn)均制定了明確的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，所有文獻(xiàn)均對(duì)NIPPV組和NCPAP組的基線資料進(jìn)行了比較，包括出生體重和胎齡等，兩組基線資料均具有可比性。納入13篇RCT文獻(xiàn)均描述了正確的隨機(jī)方法，12篇文獻(xiàn)采用了分配隱藏；均提及結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性，均未選擇性報(bào)告研究結(jié)果；2篇文獻(xiàn)[16,17]提及未對(duì)研究者實(shí)施盲法，余文獻(xiàn)未提及是否施盲；所有文獻(xiàn)其他偏倚來(lái)源均不詳。納入文獻(xiàn)的總體質(zhì)量和論證強(qiáng)度中等。

3.2 文獻(xiàn)的異質(zhì)性 本Meta分析納入文獻(xiàn)干預(yù)措施包括NIPPV應(yīng)用于機(jī)械通氣脫機(jī)后呼吸支持模式[6～10]和作為初始呼吸支持模式[11～18]兩個(gè)部分。在NIPPV應(yīng)用于機(jī)械通氣脫機(jī)后呼吸支持模式的RCT文獻(xiàn)中，由于納入的研究對(duì)象均為胎齡較小的早產(chǎn)兒，文獻(xiàn)間無(wú)顯著臨床異質(zhì)性。在NIPPV作為初始呼吸支持模式的RCT文獻(xiàn)中，由于2篇文獻(xiàn)[16,17]納入了足月兒，1篇文獻(xiàn)[18]研究對(duì)象為胎齡相對(duì)較大的早產(chǎn)兒，導(dǎo)致在胎齡和出生體重方面略有差異。因足月兒樣本量較小，暫無(wú)法進(jìn)行不同胎齡與出生體重的亞組分析。對(duì)于早產(chǎn)兒和足月兒之間應(yīng)用NIPPV治療NRDS的療效是否存在差異，尚需更多的研究證據(jù)。

3.3 NIPPV與NCPAP治療NRDS的療效 有研究顯示，NCPAP作為無(wú)創(chuàng)呼吸支持模式治療NRDS效果顯著[19]。然而，大規(guī)模臨床研究顯示，有55%胎齡在25～26周和40%胎齡在27～28周的早產(chǎn)兒盡管使用了NCPAP，但仍然需要在5 d內(nèi)行機(jī)械通氣；而經(jīng)NCPAP治療的新生兒,尤其是早產(chǎn)兒仍有發(fā)展為呼吸衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，其常見(jiàn)的病因包括出現(xiàn)嚴(yán)重早產(chǎn)兒呼吸暫停、肺部疾患繼續(xù)發(fā)展等[20]。NIPPV在NCPAP基礎(chǔ)上增加了一定頻率的間歇正壓，較NCPAP具有更強(qiáng)的呼吸支持作用[21]。既往研究表明，NIPPV較NCPAP可降低早產(chǎn)兒呼吸做功[22]。

本Meta分析與已發(fā)表的Meta分析[2,3,4,23,24]比較，時(shí)效性更強(qiáng)，并同時(shí)納入了早產(chǎn)兒和足月兒，更加全面。本Meta分析結(jié)果顯示，NIPPV作為初始呼吸支持模式可顯著降低NRDS患兒行機(jī)械通氣的比例，其臨床療效優(yōu)于NCPAP；NIPPV組預(yù)后良好率和早產(chǎn)兒呼吸暫停次數(shù)減少的效果顯著高于NCPAP組?？紤]NIPPV的應(yīng)用改善了呼吸暫停、降低了機(jī)械通氣的比例，從而降低機(jī)械通氣可能導(dǎo)致的肺損傷，降低與呼吸機(jī)使用相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率，最終改善了預(yù)后結(jié)局。目前僅有1篇關(guān)于早產(chǎn)兒應(yīng)用肺表面活性物質(zhì)后拔管予NIPPV治療與不拔管行機(jī)械通氣治療的RCT研究，初步結(jié)果顯示，NIPPV組具有較短的住院時(shí)間、較低的BPD發(fā)生率和病死率[25]，另1項(xiàng)非隨機(jī)的臨床研究也得到類(lèi)似結(jié)果[26]，提示NIPPV可能是非常有價(jià)值的早期初始呼吸支持模式。

本Meta分析結(jié)果還提示，在機(jī)械通氣拔管后應(yīng)用NIPPV較NCPAP有較高的脫機(jī)成功率，證明NIPPV對(duì)預(yù)防拔管失敗更有效。NIPPV組與NCPAP組相比，BPD的發(fā)生率有所降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮為納入文獻(xiàn)較少及樣本量不足，降低了檢驗(yàn)效能。2項(xiàng)NICU的回顧性分析表明[27]，在出生體重為500～750 g超未成熟兒中，應(yīng)用NIPPV較NCPAP具有更低的BPD發(fā)生率、神經(jīng)發(fā)育損傷發(fā)生率及病死率，但上述結(jié)論尚需更大樣本的RCT予以證實(shí)。本Meta分析結(jié)果提示，NIPPV與NCPAP相比，在住院時(shí)間、IVH和PVL發(fā)生率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但NIPPV顯著降低了ROP的發(fā)生率。

盡管目前的研究表明，NIPPV治療NRDS的療效顯著，但有研究[28]提示NIPPV由于并不形成一個(gè)完全封閉的通氣系統(tǒng)，所提供的PIP在治療過(guò)程中往往存在變化，與預(yù)設(shè)的PIP數(shù)值并不能保持完全一致，從而可能影響NIPPV的治療效果。一項(xiàng)在極低出生體重兒中進(jìn)行的4 h隨機(jī)交叉試驗(yàn)提出，使用新的可變流量的NCPAP可能對(duì)治療早產(chǎn)兒呼吸暫停更有效[29]。也有研究提示，早期使用NIPPV組與NCPAP組，72 h內(nèi)需行機(jī)械通氣的比例差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[30]。關(guān)于NIPPV對(duì)于遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，目前仍缺乏報(bào)道。一項(xiàng)在愛(ài)爾蘭進(jìn)行的有關(guān)NIPPV和NCPAP的應(yīng)用情況調(diào)查[31]顯示，NIPPV正在被越來(lái)越多的新生兒病房所應(yīng)用。

3.4 本Meta分析的不足之處和局限性 ①納入文獻(xiàn)的總體研究質(zhì)量中等，存在著測(cè)量和其他偏倚的可能性；②相關(guān)研究資料仍然較少，大部分文獻(xiàn)的樣本量也較小，可能會(huì)影響分析結(jié)果的可靠性；③大部分研究只針對(duì)于早產(chǎn)兒、低出生體重兒，對(duì)于足月兒的研究較少，尚缺乏不同胎齡和出生體重之間的比較。

3.5 結(jié)論 目前的證據(jù)顯示，NIPPV可顯著降低NRDS患兒行機(jī)械通氣的比例，可顯著提高機(jī)械通氣后脫機(jī)成功率，可改善早產(chǎn)兒呼吸暫停和減少ROP的發(fā)生率?，F(xiàn)有研究尚不能證實(shí)NIPPV可顯著降低BPD、IVH和PVL的發(fā)生率。有關(guān)NIPPV對(duì)NRDS的遠(yuǎn)期療效仍有待大規(guī)模的臨床多中心RCT研究予以明確。

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