趙　振,李榮清,2,李　燕,張　敏,2

(1.淮陰師范學院 化學化工學院,江蘇 淮安　223300; 2.寧夏大學 化學化工學院,寧夏 銀川　750021)

0 引言

咪唑是一種含有兩個氮原子的五元雜環(huán)芳香化合物,是生物體內(nèi)組氨酸、肌肽以及核酸中嘌呤的組分,是許多酶的活性中心功能基,參與了一系列重要的生物化學反應,對生命活動起著十分重要的作用[1,2]．由于其結(jié)構(gòu)的特殊性以及優(yōu)良的反應活性、生理活性等特點,咪唑及其衍生物在生物、醫(yī)藥、染料和材料等諸多領域應用十分廣泛．

近年來,咪唑-4,5-二羧酸衍生物由于其獨特的物理和化學性質(zhì)以及生物活性受到了研究者的關注．例如,咪唑-4,5-二酰胺用于開發(fā)艾滋病病毒(HIV-1)蛋白酶抑制劑以及合成聚酰胺[3]．我們的興趣主要是研究咪唑-4,5-二酰胺與陰、陽離子配位及其相應配合物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)．另外,由于咪唑-4,5-二酰胺分子骨架上有多個可以形成氫鍵的位點,我們還將研究其對凹凸棒土表面的有機改性．迄今,關于咪唑-4,5-二酰胺研究的報道并不很多[3-5]．已報道的1H-咪唑-4,5-二酰胺的合成方法有兩種[3,5],即先把1H-咪唑-4,5-二羧酸轉(zhuǎn)化為吡嗪二酰氯或1H-咪唑-4,5-二羧酸酯中間體,然后中間體酰氯或酯再通過氨解生成目標產(chǎn)物酰胺．第一種方法反應步驟多,條件苛刻,產(chǎn)品的后處理困難．第二種方法相對比較容易,產(chǎn)物的純化也并不復雜,然而文獻并沒有給出從1H-咪唑-4,5-二羧酸通過酯化合成1H-咪唑-4,5-二羧酸酯的具體方法和條件,但類似的反應,即由2-丙基咪唑-4,5-二羧酸酯化合成相應的二酯的方法已見報道[6,7]．本文報道以1H-咪唑-4,5-二羧酸(1)為原料合成1H-咪唑-4,5-二甲酸乙酯(2)和1H-咪唑-4,5-二酰胺(3)的方法(圖1)．

圖1　1H-咪唑-4,5-二甲酸乙酯(2)和1H-咪唑-4,5-二酰胺(3)的合成路線

1　實驗部分

1.1　儀器與試劑

儀器:1H NMR光譜在Bruker AVANCE 400核磁共振光譜儀上進行,紅外光譜在Nicolet Avatar 360 FT-IR光譜儀上用溴化鉀壓片測定,質(zhì)譜(ESI-MS)在Finnigan LCQ Advantage液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀上測定．所用的熔點儀使用前沒有經(jīng)過校正．

試劑:1H-咪唑-4,5-二羧酸購自ACROS ORGANICS公司,其它試劑均為國產(chǎn)分析純試劑,使用前未經(jīng)純化．

1.2　1H-咪唑-4,5-二甲酸乙酯(2)的合成

將咪唑-4,5-二羧酸(1)(4.00g)置于250mL圓底燒瓶中,并加入50mL乙醇,然后,在磁力攪拌的同時,緩慢加入10mL濃硫酸．將所得到的反應混合物在110℃時加熱回流5h,得一白色乳狀物．將反應混合物在加熱時旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)蒸去溶劑,冷卻至室溫后,往混合體系中加入50mL乙酸乙酯,得一黃色溶液．將其轉(zhuǎn)入燒杯中并分次加入飽和碳酸鈉溶液(一次不要加入太多,否則反應太劇烈,有大量CO2生成),直至溶液的pH為8～9．再加入80mL水,使部分未溶解的白色固體溶解后靜置分層．把所得溶液轉(zhuǎn)入分液漏斗中,并分出上層有機相,下層水相再用50mL乙酸乙酯萃取一次．將兩次所得的有機相合并后加入無水硫酸鎂干燥,過濾除去硫酸鎂后得淺黃色溶液．將該溶液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得到白色固體產(chǎn)物,將該產(chǎn)物置于真空干燥箱中在45℃下真空干燥,得目標產(chǎn)物2(2.26g,42%)．熔點:153～154.°C．IR(KBr):ν=1705cm-1．1H NMR.δH(CDCl3,以CHCl3峰7.26為基準):1.38 (6H,t,J=7.2 Hz),4.40 (4H,q,J=7.2Hz),7.88 (1H,s) ppm．ESI-MS (m/z): 213.0 [M+H]+．

1.3　N,N′-二[2-(4-嗎啉)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(3)的合成

將1H-咪唑4,5-二甲酸乙酯(2)(0.213g,1.00mmol))置于50mL圓底燒瓶中,然后再加入將4-(2-胺乙基)嗎啉(0.538g,4.13mmol)溶于少量乙醇所得的溶液．將反應混合物在120℃下加熱3h,停止加熱后將混合物冷卻至室溫得紅褐色固體．向該混合物中加少量乙醇,加熱攪拌后冷卻至室溫,然后置于冰箱中結(jié)晶．將所得的固體用砂芯漏斗抽濾后再用適量乙醇洗滌兩次,將其真空干燥后得到目標產(chǎn)物3(0.306g,80%)．熔點:184～185.°C．IR(KBr):ν=1648cm-1．1H NMR.δH(CDCl3,以CHCl3峰7.26為基準):2.54 (8H,s),2.63 (4H,s),3.57 (4H,m),3.74 (8H,t,J=4.4Hz),7.59 (1H,s),7.95 (1H,s),11.23 (1H,s)ppm．ESI-MS (m/z): 381.3 [M+H]+．

2　結(jié)果與討論

1H-咪唑-4,5-二羧酸乙酯(2)是在濃硫酸的催化下,以1H-咪唑-4,5-二羧酸(1)與乙醇加熱回流制備得到,產(chǎn)率40%～50%．產(chǎn)率不是很高,可能是由于1H-咪唑-4,5-二羧酸在乙醇中溶解度太小以及反應所產(chǎn)生的水影響了反應的正向進行的程度．增加回流時間并不能提高產(chǎn)率．如果不加濃硫酸,而是加入適量亞硫酰氯,則該酯化反應不能進行．2的1H NMR和ESI-MS譜表明目標產(chǎn)物已經(jīng)得到．

N,N′-二[2-(4-嗎啉)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(3)是用1H-咪唑-4,5-二羧酸乙酯(2)與過量的4-(2-氨基乙基)嗎啉在加熱反應時得到．盡管文獻報道在類似的反應中,1H-咪唑-4,5-二羧酸乙酯與有機胺以1∶2的比例反應即可[5],但對3的合成而言,2與4-(2-氨基乙基)嗎啉以1∶2的比例反應時僅能得到單酰胺,得不到二酰胺,比例為1∶4時得到目標產(chǎn)物二酰胺(3),且產(chǎn)率比較高(80%)．3的1H NMR譜上有兩個對應于酰胺的化學位移,這表明在溶劑中分子的結(jié)構(gòu)并不對稱,酰胺基團形成了分子內(nèi)氫鍵．3的1H NMR和ESI-MS譜表明目標產(chǎn)物已經(jīng)得到.

3　結(jié)語

本文研究了以1H-咪唑-4,5-二羧酸(1)為原料合成1H-咪唑-4,5-二甲酸乙酯(2)和1H-咪唑-4,5-二酰胺(3)的方法和條件,初步考察了催化劑、反應時間、物料比等因素對反應和產(chǎn)率的影響,并對產(chǎn)品進行了1H NMR、IR和MS表征．該合成方法反應條件溫和、操作簡便、步驟少,具有一定的工業(yè)應用價值．對2和3合成條件的優(yōu)化以及對3的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和在凹凸棒土表面有機改性方面應用正在研究之中．

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