王海濤,劉玉倩,趙煥彬,趙 斌

運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌線粒體去乙?；?(SIRT 3)的影響

王海濤,劉玉倩,趙煥彬,趙 斌

Sirtuins(SIRT)是NAD依賴的組蛋白去乙?；?屬于沉默信息調(diào)節(jié)因子家族,參與物質(zhì)代謝及應(yīng)激反應(yīng),與細(xì)胞壽命密切相關(guān)。Sirtuin 3(SIRT3)是哺乳動(dòng)物線粒體中重要的去乙酰化酶,在骨骼肌中高表達(dá),參與能量代謝并影響機(jī)體的衰老、細(xì)胞死亡和腫瘤發(fā)生。研究表明,適度運(yùn)動(dòng)會(huì)增加骨骼肌中的SIRT3含量并進(jìn)一步影響脂肪代謝。目前,骨骼肌線粒體中SIRT3在運(yùn)動(dòng)中的變化引起學(xué)者的普遍關(guān)注。主要介紹了SIRT3的生理功能及運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌SIRT3的影響,深入研究運(yùn)動(dòng)中骨骼肌SIRT3的變化機(jī)制對(duì)運(yùn)動(dòng)抗衰老及運(yùn)動(dòng)防肥減肥具有重要的意義。

去乙酰化酶3;運(yùn)動(dòng);線粒體;骨骼肌

Sirtuins(SIRT)是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotimide adenosine dinucleotide,NAD)依賴的組蛋白去乙?；?屬于沉默信息調(diào)節(jié)因子2(silent information regulator 2,SIR2)家族,是第一個(gè)被定位在哺乳動(dòng)物細(xì)胞線粒體的去乙?；竅12]。SIR2是一種高度保守,具有依賴性的組蛋白去乙酰基轉(zhuǎn)移酶,調(diào)控酵母、蠕蟲(chóng)和果蠅的生命周期和哺乳動(dòng)物的應(yīng)激反應(yīng)[13]。由于SIRT基因家族參與物質(zhì)代謝及應(yīng)激反應(yīng),與細(xì)胞壽命密切相關(guān),引起研究者的極大興趣,有學(xué)者稱其為“長(zhǎng)壽基因”?！禢ature》近兩年報(bào)道了多篇關(guān)于SIRT基因家族的研究[4,10]。近年研究發(fā)現(xiàn),SIRT3位于線粒體基質(zhì),調(diào)節(jié)線粒體代謝酶的乙?；?在細(xì)胞凋亡及細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮重要作用,參與調(diào)節(jié)線粒體代謝和能量產(chǎn)生,與適度運(yùn)動(dòng)和熱量限制引起的生理適應(yīng)密切相關(guān)[15,10]。因此,關(guān)于運(yùn)動(dòng)中SIRT3的變化,尤其是骨骼肌線粒體中SIRT3在運(yùn)動(dòng)中的變化引起學(xué)者的普遍關(guān)注。本文主要介紹了SIRT3的生理功能及運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌SIRT3的影響,深入研究運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌線粒體SIRT3的影響對(duì)闡明運(yùn)動(dòng)抗衰老及運(yùn)動(dòng)防肥、減肥的作用機(jī)制具有意義。

1 SIRT3的概述及其影響因素

1.1 SIRT3的分布

Sirtuins(SIRT)是NAD(+)依賴的組蛋白去乙?；?調(diào)節(jié)細(xì)菌和哺乳動(dòng)物的基因沉默和能量代謝及衰老進(jìn)程,目前發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物的SIRT基因家族有7個(gè)類型(SIRT1-7)[4,13,31],這7種SIRT在細(xì)胞內(nèi)的分布和功能各不相同。SIRT1存在于常染色質(zhì),SIRT6存在于異染色質(zhì),SIRT7存在于核仁[31],SIRT2存在于胞漿中,SIRT3、SIRT4和SIRT5位于線粒體基質(zhì)中[32]。SIRT1是研究最廣泛的,調(diào)節(jié)葡萄糖和脂肪代謝。SIRT1可與p53相互作用并使其去乙?；?抑制p53的轉(zhuǎn)錄活性及其介導(dǎo)的氧化應(yīng)激和DNA損傷并提高細(xì)胞存活率[9]。SIRT3、SIRT4和SIRT5是線粒體的去乙?；?它們是機(jī)體能量代謝的傳感器,通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白的脫乙酰作用或ADP核糖基化而調(diào)節(jié)代謝酶的活性[12]。SIRT4通過(guò)調(diào)節(jié)谷氨酸脫氫酶活性而調(diào)節(jié)胰島素分泌,SIRT5參與了尿素循環(huán)[22]。SIRT3分布非常廣泛,在腦、肝臟、脾臟、睪丸、骨骼肌、腎臟、心臟、胸腺、肺、骨髓、子宮和卵巢等器官中均檢測(cè)到SIRT3 mRNA的表達(dá),在物質(zhì)代謝活躍的組織如肌肉、肝臟、腎臟和心臟中高表達(dá)[15]。SIRT3通過(guò)控制關(guān)鍵的代謝酶的脫乙酰作用而參與尿素循環(huán)、ATP合成及脂肪酸的有氧氧化過(guò)程,是線粒體中強(qiáng)大的脫乙酰酶,在基因保護(hù)、能量代謝、細(xì)胞存活及延長(zhǎng)壽命中發(fā)揮重要作用[30]。

1.2 SIRT3的作用

骨骼肌線粒體基質(zhì)中SIRT3表達(dá)量較高,能有效調(diào)節(jié)骨骼肌細(xì)胞的衰老與能量代謝。SIRT3在慢肌纖維的表達(dá)量明顯高于快肌纖維[23]。全長(zhǎng)的SIRT3在線粒體基質(zhì)中沒(méi)有活性,當(dāng)其氨基端部分被線粒體水解酶切割后具有組蛋白的去乙?；富钚?從而參與線粒體能量代謝酶活性的調(diào)控。SIRT3可以調(diào)節(jié)乙酰-CoA合成酶2(acetyl-CoA synthetase,AceCS2)的活性,在禁食情況下促進(jìn)外周組織對(duì)乙酸的利用[29]。同時(shí),Hallow s等人(2006)也報(bào)道SIRT3對(duì)AceCS2的去乙?；饔眉せ盍似浠钚訹9]。SIRT3在調(diào)節(jié)和保持機(jī)體ATP水平方面發(fā)揮重要作用,缺乏SIRT3基因的小鼠,心臟、腎和肝的安靜ATP水平下降了50%以上[1,24]。與SIRT4和SIRT5基因敲除的小鼠相比,SIRT3基因敲除的小鼠肝臟中的線粒體蛋白有較高的乙?；?說(shuō)明線粒體中SIRT3具有較強(qiáng)的脫乙酰酶活性。SIRT3調(diào)節(jié)線粒體的機(jī)能,它的高表達(dá)可提高線粒體的呼吸作用,降低活性氧(ROS)的生成產(chǎn)物。SIRT3可通過(guò)提高線粒體MnSOD的活性而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。缺乏SIRT3會(huì)導(dǎo)致線粒體ROS增加,從而加速細(xì)胞轉(zhuǎn)化及腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[25,26]。SIRT3基因敲除的小鼠胚胎纖維原細(xì)胞表現(xiàn)出線粒體功能異常、應(yīng)激誘發(fā)的過(guò)氧化損傷加劇、基因不穩(wěn)定等特征[16]。心肌中的SIRT3可阻止心肌細(xì)胞肥大的發(fā)生,保護(hù)心肌細(xì)胞免于發(fā)生過(guò)氧化損傷[24]。骨骼肌中的SIRT3成為重要的疾病診斷指標(biāo)和藥物作用靶點(diǎn)而影響人類的健康和壽命。

1.3 SIRT3的影響因素

年齡、運(yùn)動(dòng)、溫度、飲食等外界刺激因素均能改變SIRT3的表達(dá)。對(duì)不同年齡人群的檢測(cè)發(fā)現(xiàn),胎兒腦內(nèi)SIRT3 m RNA的表達(dá)量高于成年人,而老年人SIRT3表達(dá)量低。在骨骼肌中,隨年齡增長(zhǎng)SIRT3表達(dá)也呈現(xiàn)逐漸下降的趨勢(shì),而且由于缺乏運(yùn)動(dòng)的人能量輸出少,也表現(xiàn)為骨骼肌中SIRT3表達(dá)下降,而通過(guò)運(yùn)動(dòng)鍛煉可以逆轉(zhuǎn)SIRT3隨年齡而下降的情況[19]。SIRT3可被寒冷刺激誘導(dǎo)并在棕色脂肪組織中表達(dá)。Shi等(2005)研究表明,冷暴露會(huì)增加小鼠棕色脂肪SIRT3 mRNA水平[28],SIRT3的脫乙?；富钚孕枰馀悸?lián)蛋白1(uncoupling protein, UCP-1)的誘導(dǎo)。限制飲食動(dòng)物的肝臟和棕色脂肪組織中SIRT3表達(dá)量上升。而高脂膳食則引起骨骼肌SIRT3表達(dá)降低[10]。

1.4 SIRT3的作用機(jī)制

目前,關(guān)于SIRT3的作用途徑許多學(xué)者做了相關(guān)研究。Shi等(2010)的研究認(rèn)為,SIRT3通過(guò)激活人肝細(xì)胞系(HepG2)腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)而減少脂肪在肝臟中的積累[27]。在骨骼肌, AMPK作為機(jī)體能量監(jiān)測(cè)器,能夠通過(guò)磷酸化激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(Peroxisome p roliferator-activated receptor-γ,PPARγ)輔助激活因子1α(coactivator-1α,PGC-1α)。因此,AMPK也是肌肉能量代謝的感受器和調(diào)節(jié)器。PGC-1α是近年發(fā)現(xiàn)的一種新型輔助轉(zhuǎn)錄激活因子,其與棕色脂肪細(xì)胞的分化及其生理功能關(guān)系密切。PGC-1α以輔轉(zhuǎn)錄激活因子身份發(fā)揮生理作用,可與PPARγ受體、甲狀腺素受體、核呼吸因子、線粒體轉(zhuǎn)錄激活因子、肌細(xì)胞增強(qiáng)子等結(jié)合后產(chǎn)生生物協(xié)同效應(yīng),啟動(dòng)相關(guān)靶基因表達(dá),促進(jìn)機(jī)體適應(yīng)性產(chǎn)熱、脂肪酸β氧化、肌肉中葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)、骨骼肌肌纖維類型轉(zhuǎn)化和肝糖原異生。因此,PGC-1α在代謝調(diào)節(jié)中起著多重作用,它可刺激線粒體發(fā)生,誘導(dǎo)肌纖維類型的改變,增加骨骼肌細(xì)胞的有氧氧化能力。PGC-1α主要在心臟、肌肉、腎臟和棕色脂肪(Brow n adipose tissue,BAT)等能量消耗較大的組織中表達(dá),而在白色脂肪組織(White adipose tissue,WAT)中表達(dá)較低[23,25]。此外, SIRT3也可通過(guò)激活環(huán)腺苷酸應(yīng)答元件結(jié)合蛋白(CREB),這一經(jīng)典的核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子,而響應(yīng)外界的信號(hào),啟動(dòng)下游基因的轉(zhuǎn)錄。研究表明,SIRT3敲除的小鼠, AMPK和CREB磷酸化程度降低,PGC-1α表達(dá)下降,說(shuō)明在SIRT3介導(dǎo)的生物信號(hào)中,AMPK和CREB、PGC-1α發(fā)揮重要作用。Palacios等2009年提出了骨骼肌細(xì)胞SIRT3的調(diào)控示意圖[23](圖1)。

運(yùn)動(dòng)、高脂膳食、熱量限制(caloric restriction,CR)及禁食(Fasting)等外界刺激可通過(guò)SIRT3激活A(yù)MPK(腺苷酸活化蛋白激酶)和PGC-1α(PPARγ輔助激活因子1α)途徑而影響肌肉能量代謝的動(dòng)態(tài)平衡。SIRT3可能通過(guò)AceCS2(乙酰-CoA合成酶2)和泛醌細(xì)胞色素C還原酶鉸鏈蛋白(Ubiquinol-cytochrome C reductase hinge protein, UQCRH)及ATP等作用于AMPK,間接作用于PGC-1α。SIRT3可刺激CREB磷酸化直接激活PGC-1α。當(dāng)然,目前有人也提出SIRT3是PGC-1α的下游目的基因,介導(dǎo)PGC-1α對(duì)細(xì)胞ROS產(chǎn)生及線粒體發(fā)生中的作用[17]。

圖1 骨骼肌細(xì)胞SIRT3的調(diào)控示意圖Figure 1. Schematic Diagram of Potential SIRT3 Action in the Skeletal M yocyte[23]

2 運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌SIRT3的影響及調(diào)節(jié)機(jī)制

2.1 運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌SIRT3的影響

運(yùn)動(dòng)中機(jī)體對(duì)能量的需求量增加,因此,運(yùn)動(dòng)會(huì)影響骨骼肌SIRT3的表達(dá)量,而且,不同強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌SIRT3的表達(dá)量影響是有差別的,不同性別在運(yùn)動(dòng)后SIRT3的表達(dá)量也存在差別。近年來(lái)多項(xiàng)研究表明,適度的運(yùn)動(dòng)可有效提高骨骼肌中SIRT3的表達(dá)。Palacios等(2009)報(bào)道,轉(zhuǎn)籠訓(xùn)練使小鼠小腿三頭肌SIRT3表達(dá)量增加,而雌性小鼠增加幅度高于雄性小鼠。跑臺(tái)訓(xùn)練也使小鼠腓腸肌SIRT3表達(dá)量增加,即使只有1周的訓(xùn)練,也會(huì)引起類似的結(jié)果[23]。肌肉的收縮活動(dòng)會(huì)刺激大鼠骨骼肌SIRT3蛋白的表達(dá)[11]。雄性大鼠以20 m/min、60 min/ day,7天/周進(jìn)行了4周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng),由于SIRT3在以有氧氧化供能為主的慢肌中高表達(dá),結(jié)果其比目魚(yú)肌和跖肌中SIRT3的表達(dá)分別增加了49%和41%,安靜組大鼠由于維持正常姿勢(shì)需要募集比目魚(yú)肌,因此,其比目魚(yú)肌中SIRT3和細(xì)胞內(nèi)NAD生物合成的限速酶(nicotinamide phospho ribosyltransferase,Nampt)蛋白表達(dá)量都比跖肌和小腿三頭肌高,而SIRT3在固定腿的比目魚(yú)肌中含量低于對(duì)側(cè)的肌肉[11]。久坐的老年人SIRT3表達(dá)量低,而耐力訓(xùn)練可以增加SIRT3的表達(dá)[19]。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練會(huì)增加SIRT3的表達(dá),CREB磷酸化和PGC-1α表達(dá)增強(qiáng),這也說(shuō)明存在圖1的調(diào)控通路。24名游泳運(yùn)動(dòng)員(15名男性,9名女性)參加了1 h運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度為75%～80%的最大吸氧量的游泳運(yùn)動(dòng),結(jié)果男性淋巴細(xì)胞谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的活性在運(yùn)動(dòng)后顯著增加。PGC-1α與SIRT3含量和過(guò)氧化氫酶活性正相關(guān)。這可能是由于運(yùn)動(dòng)引起了嗜中性粒細(xì)胞的過(guò)氧化損傷,誘發(fā)了淋巴細(xì)胞抗氧化的防御功能,在運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的淋巴細(xì)胞的適應(yīng)性反應(yīng)中PGC-1α和SIRT3是關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因素。女性嗜中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞對(duì)運(yùn)動(dòng)的反應(yīng)稍弱于男性[6]。而長(zhǎng)時(shí)間大強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)則會(huì)降低SIRT3的表達(dá)。Marfe等(2010)發(fā)現(xiàn),16名男性長(zhǎng)跑業(yè)余愛(ài)好者在馬拉松運(yùn)動(dòng)后Mn-SOD、Cu-ZnSOD、誘導(dǎo)型NOS(Inducible Nitric-Oxide Synthase,iNOS)和SIRT1的表達(dá)增加了,而SIRT3和SIRT4的表達(dá)顯著下降,SIRT3 m RNA表達(dá)量降低[21]。過(guò)表達(dá)SIRT3或PGC-1α在小鼠骨骼肌細(xì)胞系(C2C12)會(huì)降低ROS水平,而敲除SIRT3會(huì)增加ROS水平,并阻礙了PGC-1α對(duì)ROS產(chǎn)生的抑制作用[17]。

也有研究報(bào)道,在人體骨骼肌中運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的線粒體發(fā)生與SIRT1活性提高有關(guān)。6周的高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練(90%最大吸氧量,每次4 min,休息2 min,共進(jìn)行10組,3天/周)增加了線粒體能量代謝酶(檸檬酸合成酶、輔酶A脫氫酶和細(xì)胞色素C氧化酶)的活性,PGC-1α蛋白在訓(xùn)練4天后增加了16%,總的肌肉SIRT1活性提高31%[8]。SIRT3和SIRT1會(huì)通過(guò)PGC-1α促進(jìn)線粒體發(fā)生和脂肪酸的有氧氧化,但具體途徑有差別。SIRT3促進(jìn)PGC-1α的表達(dá),而SIRT1通過(guò)脫乙酰作用激活PGC-1α[7]。在外界信號(hào)刺激下,在不同組織中SIRT3和SIRT1是如何起作用的,目前尚不清楚。

2.2 運(yùn)動(dòng)對(duì)SIRT3的調(diào)節(jié)機(jī)制

在不同強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)中,SIRT3出現(xiàn)了不同的變化,關(guān)于運(yùn)動(dòng)對(duì)SIRT3的調(diào)節(jié)機(jī)制提出了一些假說(shuō),但均有待進(jìn)一步證實(shí)。NO可能是SIRT3的上游調(diào)控因子。研究表明,iNOS基因敲除的小鼠PPARγ輔助激活因子1α(PGC-1α)m RNA表達(dá)量增加,同時(shí),SIRT1和SIRT3表達(dá)增加[2]。已有研究表明,運(yùn)動(dòng)可影響機(jī)體NOS的活性,進(jìn)而改變NO含量,但在不同強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)中機(jī)體是如何通過(guò)NO調(diào)控SIRT3表達(dá)還不明確。還有研究表明,適度運(yùn)動(dòng)引起SIRT3表達(dá)增加,可能與運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)機(jī)體對(duì)抗自由基的能力有關(guān)。因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)有些植物提取物如白藜蘆醇可促進(jìn)SIRT3的表達(dá),與降低自由基損傷有關(guān)[5]。運(yùn)動(dòng)是否通過(guò)調(diào)控自由基表達(dá)而改變SIRT3的含量,有待進(jìn)一步研究。

3 研究展望

關(guān)于運(yùn)動(dòng)中SIRT3的變化,雖然目前有一些研究報(bào)道,但其具體的調(diào)節(jié)通路還有待進(jìn)一步證實(shí)。此外,SIRT催化劑和抑制劑的研究更能為深入探討其在運(yùn)動(dòng)適應(yīng)、腫瘤、代謝疾病,心血管疾病和神經(jīng)退行性疾病方面的作用提供依據(jù)[2]。對(duì)小鼠C2C12骨骼肌細(xì)胞系的研究表明,在SIRT的N 1位存在著重要的維持其活性的結(jié)構(gòu)[20]。此外,SIRT3的小分子催化劑目前正在研究中[19]。SIRT3在骨骼肌和其他組織中的過(guò)表達(dá)可進(jìn)一步說(shuō)明其作用,這也許會(huì)成為人類對(duì)抗2型糖尿病或其他代謝性疾病及乳腺癌(SIRT3表達(dá)異常)的方法。Sirtuins的過(guò)表達(dá)與帕金森氏癥、某些類型的癌癥有關(guān),而抑制劑可通過(guò)抑制腫瘤生長(zhǎng)和促進(jìn)細(xì)胞凋亡用來(lái)治療癌癥[18]。靜息狀態(tài)下骨骼肌70%的能量來(lái)源于脂肪的分解代謝,因此,骨骼肌中SIRT3的表達(dá)對(duì)脂肪代謝具有重要影響[30]。這也許能為各種普遍發(fā)生的疾病提供新的關(guān)鍵的治療途徑,模仿運(yùn)動(dòng)或/和熱量限制引起的人體有益的分子適應(yīng)。因此,研究肌肉中SIRT3如何進(jìn)行能量代謝的調(diào)控及運(yùn)動(dòng)對(duì)SIRT3的影響將有助于更好地理解運(yùn)動(dòng)延緩衰老及運(yùn)動(dòng)防肥、減肥的機(jī)制。

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Effects of Exercise on SIRT 3 in M itochondria of Skeletal M uscle

WANG Hai-tao,L IU Yu-qian,ZHAO Huan-bin,ZHAO Bin

Sirtuins belongs to the family of the silent info rmation regulator 2 p roteins(SIR2) that p lay a critical role in transcrip tional silencing.Sirtuins act as metabolic senso rs and influence metabolic adaptation but also many o ther processes such as stress response mechanism s, gene exp ression,and organismal aging.Sirtuin 3(SIRT3)is a majo r mitochondrial deacetylases and plays impo rtant roles in regulating mitochondrial metabolism and energy p roduction and has been linked to the beneficial effects of exercise and calo ric restriction.The result show s that moderate exercise can increase the content of SIRT3 and further affect the adipose metabolism.A t the p resent,the effect of exercise on SIRT3 in mitochondria of skeletal muscle has draw n the attention of researchers.This paper summarizes the physiological function of SIRT3 and the effects of exercise on SIRT3 in m itochondria of skeletal muscle,w hich has impo rtant significance to investigate the regulatory mechanism of SIRT3 during exercise.

sirtuin3(SIRT3);exercise;m itochondria;skeletalm uscle

G804.5

A

1000-677X(2011)01-0085-04

2010-11-03;

2010-12-18

國(guó)家自然基金資助項(xiàng)目(30700390);河北省自然基金資助項(xiàng)目(C2009000291);河北省教育廳資助項(xiàng)目(Z2008119)。

王海濤(1973-),男,河北廊坊人,副教授,博士,主要研究方向?yàn)檫\(yùn)動(dòng)與骨骼肌,Tel:(0311)80787711,E-mail:haitaoyq@126.com;劉玉倩(1973-),女,河北保定人,教授,博士,碩士研究生導(dǎo)師,主要研究方向?yàn)檫\(yùn)動(dòng)與鐵代謝, Tel:(0311)85202256,E-mail:yuqianht@126.com。

河北師范大學(xué)體育學(xué)院,河北石家莊050024

Hebei Normal University,Shijiazhuang 050024,China.