Notch信號通路是人體重要信號通路，其信號分子在機(jī)體內(nèi)的各個器官中均有表達(dá)，其作用涉及細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、細(xì)胞增殖及凋亡。皮膚作為人體重要的器官，在人的生命活動中一直不斷的更新。據(jù)近期一系列研究報道，在包括角質(zhì)形成細(xì)胞等多種表皮細(xì)胞的表面，Notch及其配體均有大量表達(dá)，且特異性的Notch信號活化在維持皮膚細(xì)胞自身更新及分化過程中起重要作用。本文就Notch信號在表皮及皮膚疾病中的研究進(jìn)展和現(xiàn)狀綜述如下。

1Notch信號通路

1917年，Morgan及其同事在果蠅體內(nèi)發(fā)現(xiàn)一種基因，該基因的部分功能缺失會在果蠅翅膀的邊緣造成一些缺口，故將該基因命名為Notch。隨后科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，從無脊椎動物到有脊椎動物的多個物種都存在Notch的表達(dá)，而且，其家族成員的結(jié)構(gòu)具有高度的保守性，在調(diào)節(jié)細(xì)胞的發(fā)育和分化中都起著關(guān)鍵的作用。

Notch受體及其配體屬于I型膜蛋白。人類細(xì)胞共有四種Notch受體(Notch-1～4)，由胞外亞基和跨膜亞基組成，兩亞基之間通過鈣離子依賴的非共價鍵結(jié)合成異源二聚體。其胞外亞基存在不同數(shù)量的表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)樣重復(fù)序列和3個家族特異性的重復(fù)序列，其主要功能是結(jié)合配體。而跨膜亞基包括跨膜區(qū)、相關(guān)分子(RBP-J kappa associated molecular，RAM)序列、錨蛋白重復(fù)序列(Ankyrin repeats)、核定位序列(nuclear localization sequence)、多聚谷氨酰胺序列(ployglutamine stretch)和脯氨酸絲蘇氨酸谷氨酸富含序列(proline glutamate serine threonine rich sequence，PEST)序列。其中RAM結(jié)構(gòu)域主要與CSL(CBF-1， suppressor of hairless，LAG-1)結(jié)合，進(jìn)而影響下游基因的轉(zhuǎn)錄。

人類細(xì)胞的Notch存在五種配體:Delta like1，Delta like3，Delta like 4，Jagged1及Jagged2。配體胞外DSL(Delta-Serrate-Lag)結(jié)構(gòu)域在進(jìn)化中高度保守，其主要功能是與受體結(jié)合，激活Notch信號。Notch配體的胞內(nèi)段較短，僅70個氨基酸殘基左右，其功能尚未明確。近來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，Delta1的胞內(nèi)段能夠誘導(dǎo)細(xì)胞生長抑制[1]，據(jù)此推測，Notch配體胞內(nèi)段可能與其受體胞內(nèi)段功能類似，可以傳導(dǎo)信號，但具體機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。

經(jīng)典的Notch信號通路又稱為啟動子結(jié)合因子(C promoter binding factor 1，CBF-1)，復(fù)合信號結(jié)合蛋白 (recombination signal binding protein Jκ，RBP-J)依賴途徑。CBF-1/RBP-J本身是一個轉(zhuǎn)錄抑制因子，能夠特異性地與DNA 序列“CGTGGGAA”結(jié)合，并招募SMRT(silencing mediator of retinoic acid and thyroid hormone receptors )，SKIP (Ski-interact ing protein)，I/II型組蛋白去乙?；傅鹊鞍仔纬晒惨种茝?fù)合物，抑制下游基因的轉(zhuǎn)錄。當(dāng)Notch信號激活后，通過ADAM (a disintegrin and metalloprotease)金屬蛋白酶和γ-促分泌酶復(fù)合體酶切后形成的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(Notch intracellular domain，NICD)進(jìn)入胞核，通過RAM 結(jié)構(gòu)域及ANK重復(fù)序列與CBF-1/RBP-J結(jié)合使共抑制復(fù)合物解離，并募集SKIP，MAML 1組成共激活復(fù)合體，激活下游基因的轉(zhuǎn)錄。Notch信號的靶基因多為堿性螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄抑制因子家族成員，如哺乳動物中的發(fā)狀分裂相關(guān)增強子(hairy and enhancer of split，HES)、非洲爪蟾中的XHey-1， 以及近來發(fā)現(xiàn)的腦脂質(zhì)結(jié)合蛋白 (brain lipid binding protein，BLBP)[2]。此外，存在非CBF-1/RBP-J依賴的Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。最近有研究報道，果蠅Notch結(jié)合蛋白Deltex是某些組織特異性非非發(fā)狀抑制因子[Suppressor of Hairless，Su(H)]依賴性信號所必需的，同時發(fā)現(xiàn)Deltex也具有拮抗Notch 的功能[3]。

2 Notch信號通路的生理、病理學(xué)作用

Notch信號通過鄰近細(xì)胞間相互作用來精確調(diào)控各譜系細(xì)胞分化，在細(xì)胞分化中起著關(guān)鍵作用。各種Notch同源分子表達(dá)很廣泛，遍及胚胎發(fā)育期各種組織和各類成熟組織中未分化的具有增殖能力的細(xì)胞層。Notch信號系統(tǒng)的激活抑制干細(xì)胞分化，當(dāng)Notch與其配體結(jié)合時，干細(xì)胞進(jìn)行增殖，當(dāng)Notch活性被抑制時，干細(xì)胞進(jìn)入分化程序，發(fā)育為功能細(xì)胞[4]。在造血系統(tǒng)中，活化的Notch信號可抑制造血祖細(xì)胞的分化而促進(jìn)其擴(kuò)增。在脊椎動物的造血系統(tǒng)中，Notch信號通過抑制細(xì)胞分化，影響著造血干細(xì)胞與其分化的細(xì)胞之間的平衡[5-6]。此外，Notch信號還參與T細(xì)胞發(fā)育及分化的各個階段，它能促進(jìn)人胸腺的淋巴樣前體細(xì)胞向T細(xì)胞分化，抑制其向B細(xì)胞分化;促進(jìn)原T細(xì)胞優(yōu)先地向αβT細(xì)胞發(fā)育;促進(jìn)CD4、CD8 雙陽性胸腺細(xì)胞向單陽性細(xì)胞分化。已有研究證明在外周T細(xì)胞上也有Notch受體及配體的表達(dá)，并在外周T細(xì)胞的發(fā)育及分化中發(fā)揮作用[7-8]。Notch基因的激活也是神經(jīng)干細(xì)胞(neuronal stem cell，NSC)終止神經(jīng)元發(fā)生、啟動膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生的分水嶺[9]。近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號通路可能在動靜脈系統(tǒng)分化中也發(fā)揮著重要的作用[10-11]。在過去十年的研究中發(fā)現(xiàn)，在急性T淋巴細(xì)胞白血病、宮頸癌和乳腺癌等多種人類惡性腫瘤中均有Notch家族蛋白的異常表達(dá)，提示Notch與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。隨著研究的進(jìn)展，越來越多的證據(jù)也顯示，在不同的外周環(huán)境下Notch可能具有促進(jìn)或抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展的雙重作用[12-13]。

3Notch信號在表皮中的作用

角質(zhì)層是保護(hù)機(jī)體免受外界侵害的屏障，它能防止機(jī)體水分丟失，以及外界微生物的侵入。適當(dāng)?shù)目刂票砥ぜ?xì)胞的增殖和分化，能維持表皮的自身穩(wěn)定[14]。表皮從內(nèi)到外可分為五層，依次為:基底細(xì)胞層，棘細(xì)胞層，顆粒細(xì)胞層，透明細(xì)胞層和角質(zhì)細(xì)胞層，這是由角質(zhì)形成細(xì)胞分化的不同階段形成的。在基底細(xì)胞層，表皮干細(xì)胞可以自我更新，并產(chǎn)生短暫擴(kuò)充細(xì)胞短暫擴(kuò)充細(xì)胞(transient amplifying cells，TA)，這些TA細(xì)胞增殖速度較快，但增殖能力具有限制性。在分化的早期階段，TA細(xì)胞即停止增殖，從基底膜分離出來并遷移到棘層和顆粒層。此時，角質(zhì)形成細(xì)胞開始表達(dá)表面標(biāo)記分子，棘細(xì)胞表達(dá)角蛋白-1、角蛋白-10和外皮蛋白，顆粒細(xì)胞表達(dá)中間絲相關(guān)蛋白和兜甲蛋白。最后，經(jīng)過一系列復(fù)雜的形態(tài)和生物化學(xué)的改變，形成了角質(zhì)層。

很多分子在表皮的分化過程中都起著重要的作用，其中包括Notch分子及其配體。在人類的表皮中，各層表皮細(xì)胞均有Notch-1分子表達(dá)，但Notch-2只表達(dá)在基底細(xì)胞表面。然而在小鼠表皮中，Notch-1在棘層大量表達(dá)，Notch-2在棘層也有表達(dá)，但在基底層未見Notch-2表達(dá)[15-16]。在人類和小鼠的表皮中，Notch配體(如:Jagged和Delta-like家族)與Notch受體作用是交叉的[16-18]。盡管Notch配體和受體的表達(dá)模式有差異，但通過對人類和小鼠的角質(zhì)形成細(xì)胞研究結(jié)果表明，任何配體激活的Notch信號都具有誘導(dǎo)分化的能力。小鼠的角質(zhì)形成細(xì)胞Notch-1信號活化能刺激早期分化標(biāo)記分子表達(dá)，例如角質(zhì)素-1和外皮蛋白。在組織學(xué)上，Notch-1信號激活的小鼠表現(xiàn)為棘皮癥，即表皮中角質(zhì)素-1陽性的細(xì)胞數(shù)量增多[19]。相反，同樣在小鼠體內(nèi)，特異性的敲除角質(zhì)形成細(xì)胞的Notch-1基因，觀察到表皮各層分化細(xì)胞的數(shù)量明顯減少[16]。在Notch-1基因缺陷的表皮中，各細(xì)胞層增殖細(xì)胞的數(shù)量明顯增多。

3.1 Notch信號與p21的相互作用:目前，幾個Notch信號激活作用的下游靶基因已經(jīng)確定，其中包括Notch-1信號直接誘導(dǎo)p21表達(dá)。p21具有調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的功能，也被稱為Waf-1和Cip-1[16]。p21的表達(dá)增多會導(dǎo)致正在增殖的角質(zhì)形成細(xì)胞出現(xiàn)細(xì)胞周期停滯，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞向終末期細(xì)胞分化。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Notch-1信號可以激活caspase-3，通過活化PKC途徑，降低胚胎角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖，促進(jìn)其分化[15]。在Notch信號對病理性瘢痕的作用研究中發(fā)現(xiàn)，增生性瘢痕組織中出現(xiàn)角質(zhì)形成細(xì)胞的過度分化，其原因可能與Notch-1和Jagged-1在角質(zhì)形成細(xì)胞過表達(dá)引起p21表達(dá)上調(diào)有關(guān)[18]。

3.2 Notch信號與p63的相互作用:Notch信號的功能很復(fù)雜，并且和其他信號分子存在相互作用。有研究已表明，Notch信號和很多信號分子存在相互作用，共同調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，其中p63是重要的作用蛋白[也稱為p51或KET(keratinocyte transcription factor)]。最初研究認(rèn)為，p63屬于p53基因家族的成員[20-21]。p63編碼的蛋白與p53蛋白具有高度同源性。而且，p63能夠與p53的效應(yīng)原件結(jié)合，上調(diào)一些p53靶基因，因此表明，p63和p53存在功能重疊。p63對復(fù)層上皮(包括皮膚)的形成具有重要的作用[22-23]。有研究表明，活化的Notch信號能抑制p63表達(dá)，然而持續(xù)的p63作用也會抑制Notch信號的功能，促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞分化[24-25]。研究表明，Notch信號誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞的細(xì)胞周期停滯與p21蛋白有關(guān)，而p63則能夠抑制p21蛋白的產(chǎn)生。Notch與p63的平衡可能是決定角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和分化的重要因素。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，p63還具有調(diào)節(jié)Notch配體(Jagged-1和Jagged-2)基因轉(zhuǎn)錄的功能，也說明Notch信號和p63存在緊密的聯(lián)系[26]。

3.3 Notch信號與Wnt信號途徑和Shh信號途徑的相互作用:Notch信號與Wnt信號途徑和Shh(Sonic hedgehog)信號途徑也存在相互作用。Wnt信號途徑和Shh信號途徑具有調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生的功能，Notch-1信號對Wnt信號和Shh信號則有抑制作用。在Notch-1功能缺乏的小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，Wnt和Shh信號激活會導(dǎo)致小鼠發(fā)生基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌[27]?？傊罱难芯恳呀?jīng)為Notch信號調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和分化的機(jī)制提供部分證據(jù)，但具體的機(jī)制還有待于進(jìn)一步闡明。

3.4 Notch與其他信號途徑的相互作用:Moriyama等[28]又發(fā)現(xiàn)，Notch信號通過Hes-1依賴途徑?jīng)Q定了棘細(xì)胞的發(fā)育并誘導(dǎo)細(xì)胞分化，Hes-1是維持棘細(xì)胞的未成熟狀態(tài)必要條件。Notch信號誘導(dǎo)Ascl-2表達(dá)促進(jìn)表皮終末期分化，同時通過Hes-1抑制Ascl-2(Achaete-scute like2)又能抑制表皮過早的終末期分化。盡管Hes-1在表皮的發(fā)育過程中起著重要的作用，但是將Hes缺陷小鼠的表皮移植給正常成年小鼠，受鼠并未明顯表現(xiàn)表皮缺陷，表明Hes-1發(fā)揮作用可能只限于發(fā)育階段。因此，Notch信號在表皮的發(fā)育階段調(diào)節(jié)著表皮各層細(xì)胞分化的平衡。

Pasolli等[27]的最近的研究表明，Notch信號可能與銜接蛋白(adaptor protein，AP-2)轉(zhuǎn)錄因子共同調(diào)節(jié)皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞的終末期分化[29]。不論在體內(nèi)還是體外，AP-2缺乏常伴有基底部基因表達(dá)的微弱改變，但卻嚴(yán)重干擾了表皮終末期的分化，AP-2抑制了其他轉(zhuǎn)錄因子的功能，也抑制了相關(guān)結(jié)構(gòu)基因的表達(dá)。該研究組在分析下游分子作用途徑時，發(fā)現(xiàn)AP-2和Notch信號是兩種作用平行的途徑，它們共同調(diào)節(jié)CCAAT/增強子結(jié)合蛋白基因，促進(jìn)基底細(xì)胞從增殖狀態(tài)向分化狀態(tài)轉(zhuǎn)變。最后，在出生后正在發(fā)育的皮膚中，該研究組擴(kuò)增出了這兩種途徑共同的中間產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)它們極其相似。

4Notch信號在毛發(fā)和黑素細(xì)胞中的作用

Notch信號在毛囊發(fā)育的多個階段都起著重要的作用。Notch-1，Notch-2和Notch-3分別表達(dá)在毛囊的不同細(xì)胞層中[30]。上調(diào)或者下調(diào)Notch信號都會引起毛發(fā)的異常表現(xiàn)，這說明Notch的精確表達(dá)可能對組織自身的穩(wěn)定性起著重要的作用。增加毛囊細(xì)胞中Notch信號活性會導(dǎo)致異常的毛發(fā)形成[31-32]。在轉(zhuǎn)基因小鼠毛囊的毛根內(nèi)鞘中持續(xù)的表達(dá)活化的Notch-1分子可以延遲毛根內(nèi)鞘的分化，這會導(dǎo)致毛干異常和毛發(fā)生長初期障礙相關(guān)的脫發(fā)[32]。在毛囊細(xì)胞中Notch信號下調(diào)也會導(dǎo)致毛發(fā)異常[33-34]。Notch-1分子失活會導(dǎo)致完全性的脫發(fā)，這可能和包囊形成有關(guān)。所以，無論是Notch信號的過度活化還是Notch信號缺失都會導(dǎo)致毛發(fā)生長周期紊亂，進(jìn)而引起脫發(fā)。Notch信號也可能影響膨出部位角質(zhì)形成干細(xì)胞的命運，決定其是最終分化為毛發(fā)組織還是表皮組織[35]。

Notch信號也影響黑素細(xì)胞的功能，通過阻止黑素細(xì)胞啟動凋亡程序，從而支持未成熟黑素細(xì)胞的存活。阻斷黑素細(xì)胞的Notch信號會導(dǎo)致明顯的成黑素細(xì)胞和黑素細(xì)胞的清除，這也會引起毛發(fā)嚴(yán)重的色素沉著缺陷[36]。黑素細(xì)胞通過Notch與其配體相互作用的模式與其周圍的角質(zhì)形成細(xì)胞相互作用，進(jìn)而維持其自身的穩(wěn)定和分化。Aubin-Houzelstein等[37]的最近研究發(fā)現(xiàn)，在黑素細(xì)胞譜系中，Notch信號通過Hes-1基因保持黑素干細(xì)胞在毛囊細(xì)胞中的種群性質(zhì)和數(shù)量。該課題組培育了黑素細(xì)胞系RBP-J基因條件性剔除小鼠，將Dct-lacZ作為探針轉(zhuǎn)入該小鼠體內(nèi)追蹤黑素細(xì)胞及其前體在個體鼠毛囊中的發(fā)育情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在毛囊中Notch/RBP-J缺乏的黑素細(xì)胞數(shù)量減少，同時局部表現(xiàn)為黑素細(xì)胞數(shù)量永久性減低。進(jìn)一步表明，Notch信號是阻滯黑素干細(xì)胞和成黑素細(xì)胞在到達(dá)毛囊前分化的必要條件。最后，該課題組還發(fā)現(xiàn)，Notch信號還參與成黑素細(xì)胞在外毛根鞘的定位以及黑素細(xì)胞在毛基質(zhì)的定位。

5Notch信號途徑與皮膚疾病的關(guān)系

在不同的細(xì)胞類型中，Notch扮演著不同的角色，有時它表現(xiàn)為癌基因的生物學(xué)行為，有時又表現(xiàn)為抑癌基因的功能。

5.1 Notch信號與皮膚腫瘤的關(guān)系:在皮膚組織中，Notch-1可以促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞分化?；准?xì)胞癌患者表現(xiàn)為Notch-1、Notch-2和Jagged-1表達(dá)減少，這表明基底細(xì)胞癌可能與表皮的Notch信號缺失有關(guān)[38]。同時，在小鼠皮膚中刪除Notch-1表達(dá)，小鼠有自發(fā)性基底細(xì)胞癌傾向[29]。不論是小鼠還是人類，基底細(xì)胞癌的發(fā)生都與Shh信號途徑有關(guān)，而Gli2是Shh信號途徑的下游分子，小鼠表皮Notch-1缺失會導(dǎo)致Gli-2異常表達(dá)。對Notch-1功能缺失的小鼠表皮進(jìn)行化學(xué)損傷處理，會誘導(dǎo)小鼠出現(xiàn)基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌[29]。在正常的表皮中，由于Notch信號的存在，所以Wnt信號和Shh信號不能活化，或功能很弱。皮膚Notch-1信號缺乏會導(dǎo)致Wnt途徑激活易化，也會增加Shh途徑，引起皮膚發(fā)生鱗狀細(xì)胞癌。以上的研究結(jié)果都表明，在角質(zhì)形成細(xì)胞中，Notch信號具有抑癌基因的生物學(xué)行為。

5.2 Notch信號與銀屑病的關(guān)系:Notch信號的功能廣泛，除了參與皮膚腫瘤的形成，Notch信號也參與其他各種皮膚疾病的發(fā)生。Notch信號能夠促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的分化，銀屑病患者Notch及其配體的表達(dá)減少，由于表皮過度增殖引起的慢性皮膚疾病出現(xiàn)角質(zhì)形成細(xì)胞分化紊亂[38]。銀屑病病因復(fù)雜，包括有角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)環(huán)境改變和粒細(xì)胞浸潤等。然而，銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞功能紊亂是否與Notch表達(dá)有關(guān)，還是Notch表達(dá)異常僅是角質(zhì)形成細(xì)胞功能紊亂的表現(xiàn)，校正Notch信號是否可能改善銀屑病的損傷，這些問題還有待于進(jìn)一步研究闡明。Notch信號也調(diào)節(jié)黑素細(xì)胞功能，例如:黑素細(xì)胞Notch-1信號缺失可加速其凋亡[36]。

5.3 Noch信號與其他皮膚疾病的關(guān)系:與普通黑素細(xì)胞痣相比，發(fā)育不良痣則表現(xiàn)為Notch-1、Notch-2及其配體表達(dá)上調(diào)[39]。因此說明，在黑素細(xì)胞瘤的形成過程中可能出現(xiàn)Notch信號活化。最近的研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號缺失還可能與白癜風(fēng)的發(fā)病有密切關(guān)系[40]。與角質(zhì)形成細(xì)胞不同，Notch信號在黑素細(xì)胞內(nèi)扮演著癌基因的角色。

6展望

無論在病理情況還是生理情況下，Notch信號都會影響細(xì)胞的增殖、分化和存活。在皮膚，Notch信號作為分子開關(guān)調(diào)節(jié)著表皮增殖和分化的平衡，維持表皮的自身穩(wěn)定。Notch信號通過誘導(dǎo)基底細(xì)胞從基底膜遷移，并在細(xì)胞啟動分化程序時誘導(dǎo)早期活化的基因穩(wěn)定，進(jìn)而形成正常堅固的表皮屏障。因此，Notch信號紊亂就會導(dǎo)致各種皮膚疾病，包括銀屑病、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌和黑素細(xì)胞癌等。盡管大量的研究已經(jīng)證明，Notch信號參與部分皮膚疾病的發(fā)生發(fā)展，但具體的分子機(jī)制還很復(fù)雜，有待于進(jìn)一步闡明，尤其是Notch信號作用的下游轉(zhuǎn)錄因子的鑒定對于全面理解Notch參與機(jī)制具有重大的意義，為皮膚疾病的治療提供新的策略。

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[收稿日期]2010-08-23[修回日期]2010-10-18

編輯/李陽利