[摘要]目的:對沙培林瘤內(nèi)注射治療體表血管瘤、脈管畸形的療效和安全性進行客觀系統(tǒng)的評價。方法:計算機及人工檢索中文文獻，將納入文獻報道的患者性別、年齡范圍、畸形類型、部位、大小和治療效果等進行合并，計算各種類型血管瘤、脈管畸形的療效。結果:納入的22篇文獻20篇為臨床回顧性研究，非隨機、非對照。沙培林對不同類型血管瘤、脈管畸形的治愈率依次為:海綿狀血管瘤57.07%，毛細血管瘤71.43%(鮮紅斑痣血管瘤80%)，囊狀淋巴管瘤76.83%，混合及海綿狀淋巴管瘤53.6%。結論:目前資料顯示，沙培林瘤內(nèi)注射治療血管瘤、脈管畸形有一定療效;與平陽霉素相比，沙培林治療淋巴管畸形的療效更好一些。應根據(jù)血管瘤、脈管畸形的最新分類，重新進行前瞻性隨機對照研究。

[關鍵詞]沙培林;血管瘤;脈管畸形;體表;系統(tǒng)評價

[中圖分類號]R782 [文獻標識碼]A [文章編號]1008-6455(2010)10-1472-04

Intralesional injection of Sapylin for hemangiomas and vascular malformations:A systematic review of the Chinese literature

WEI Hhai-gang，QIU Ya，CHEN Yu-ting，LI Shu-guang

(Departement of Oral and Maxillofacial surgery， Foshan Second People's Hospital，F(xiàn)oshan 528000，Guangdong，China)

Abstract:Objective To assesses the efficacy and safety of intralesional injection of sapylin for Hemangiomas and Vascular Malformations in body surface.MethodsAsystematic review of all relevant clinical trials in Chinese literature was performed using electric and hand searching. The reported sex， age ranges，the type，site，size of the tumors and the treatment results were identified and analyzed with conflation algorithm.Results22 articles included 20 studieswere clinical retrospective trials without random and control. The curative rates of sapylin were57.07% for cavemous hemangioma，71.43% for capillary hemangioma(80.0% for strawberry type)，76.83% for cystic lymphangioma，53.6% for mixed and Cavernous lymphangioma， respectively.ConclusionSapylin is effective for hemangiomas and vascular malformations from the present data，and compared with pingyangmycin，sapylin treatment of lymphatic malformation is better.Further randomized prospective controlled trials are needed using the new classification of Waner and Suen (1995) to draw reliable conclusions.

Key words:Sapylin;hemangiomas;vascular malformations;body surface;systematic review

近年來抗生素類抗腫瘤藥物瘤內(nèi)注射治療血管瘤、脈管畸形的應用較多，而且療效也很肯定，常用的藥有平陽霉素及沙培林。沙培林是低壓冷凍干燥的生物制劑， 由經(jīng)青霉素G處理過的溶血性鏈球菌組成，是一種非特異性的免疫增強劑，無毒副作用。其機制是通過刺激脈管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生無菌炎癥反應，纖維組織增生，使淋巴管、血管閉塞而達到縮小甚至使囊性瘤體完全消失的效果。沙培林治療脈管畸形最早由高解春等[1]于1993年報道，自此以后，采用沙培林瘤內(nèi)注射治療體表血管瘤和脈管畸形的臨床報道不斷增多，多數(shù)報道對其療效予以肯定，并認為是目前簡便、有效、安全的治療方法。由于每位醫(yī)師選擇的病例不盡相同，血管瘤、脈管畸形的類型、大小和部位不一，因而療效有所差異。為了明確沙培林瘤內(nèi)注射治療體表血管瘤和脈管畸形的確切療效，本文試用循證醫(yī)學的方法，對相關文獻作一系統(tǒng)評價。

1資料和方法

1.1 研究對象:國內(nèi)已發(fā)表的有關沙培林瘤內(nèi)注射治療體表血管瘤和脈管畸形的臨床研究(總結)。

1.1.1 納入標準:單純瘤體內(nèi)注射沙培林治療體表血管瘤和脈管畸形的臨床研究(報道)，類型不限(隨機、非隨機，對照、非對照研究);患者先前未接受其他任何治療。

1.1.2 排除標準:①沙培林與其他藥物(強的松、強的松龍、地塞米松、魚肝油酸鈉、消痔靈等)或方法(冷凍、核素、激光等)合用;②無隨訪結果;③內(nèi)容重復，刊登者。

1.2 文獻檢索策略:計算機檢索“中國知網(wǎng)”(1991年1月～2010年4月)中文科技期刊數(shù)據(jù)庫及“萬方數(shù)據(jù)庫”(1991年1月～2010年4月)中文科技期刊數(shù)據(jù)庫。于“篇名”項目下輸入主題詞:血管瘤或血管畸形或靜脈畸形或脈管畸形或淋巴管畸形或淋巴管瘤(一級)，沙培林(二級))或A群鏈球菌制劑(二級)。手工檢索相關中文雜志(未入網(wǎng)正式中文期刊)，補充計算機漏檢文獻。文獻檢索只限于中文。

1.3 資料提取:文獻資料的選擇分3步進行，2名作者獨立納入每一個臨床試驗，通過討論解決分歧。缺乏的資料盡可能與原作者聯(lián)系予以補充。

1.4 判效指標(outcome measures):參考Ogita等[2-4]制定的方法，應用以下4級的判斷標準:①治愈:腫瘤完全消失或僅殘留小的硬結;②顯效:瘤體縮小50%以上，在美容上獲得相當程度的改善;③微效:瘤體縮小，但在50%以下;④無效:瘤體無縮小。

1.5 統(tǒng)計學處理:由于納入文獻的質(zhì)量不高，僅有2篇隨機回顧性對照試驗，其他均為非隨機、非對照的病例回顧性研究，因此無法按循證醫(yī)學方法進行統(tǒng)計學分析。將患者性別、年齡范圍、管瘤類型、部位、大小和治療效果等進行合并，計算各種類型血管瘤、脈管畸形的療效。

2結果

2.1“中國知網(wǎng)”檢索結果:一級主題檢索“淋巴管瘤”得文獻434篇，二級檢索“A群鏈球菌制劑”得4篇文獻，2篇重復，二級檢索“沙培林”得10篇文獻，與“A群鏈球菌制劑”2篇文獻重復，合并共得到10篇文獻[1-10];一級主題檢索“血管瘤”得文獻42 604條;二級檢索“沙培林”得13篇文獻，排除內(nèi)含3篇綜述，二級檢索“A群鏈球菌制劑”得2篇文獻與沙培林檢索重復，納入10篇文獻[11-20]。

一級主題檢索“淋巴管畸形或脈管畸形或血管畸形或靜脈畸形”，二級檢索“沙培林”，二級檢索“A群鏈球菌制劑”所得文獻，與“淋巴管瘤或血管瘤”檢索結果重復。共納入20篇。

2.2“萬方數(shù)據(jù)庫”檢索結果:一級主題檢索“血管瘤”得文獻5 707條;二級檢索“沙培林”得7篇文獻，與中國知網(wǎng)檢索結果重復;二級檢索“A群鏈球菌制劑”得2篇文獻，1篇文獻與中國知網(wǎng)檢索結果重復，納入1篇[21]。一級主題檢索“淋巴管瘤或淋巴管畸形或脈管畸形或血管畸形或靜脈畸形”，二級檢索“沙培林”，二級檢索“A群鏈球菌制劑”所得文獻，與“中國知網(wǎng)”檢索結果重復，故不重復納入。

2.3 手工檢索:檢索到一篇適合納入文獻[22]。

2.4 結果描述:納入的22篇文獻20篇為臨床回顧性研究，非隨機、非對照。僅有2項回顧性對照研究(沙培林與平陽霉素比較)。

2.4.1 患者的一般狀況:納入的22篇文獻中，共報道患者1 293例(男632例，女661例)，男女之比為1:1.046，以女性略多。 治療的患者中，最小1天，最大38歲，以嬰幼兒居多。

2.4.2 血管瘤的特征:海綿狀血管瘤396例，毛細血管瘤、草莓狀血管瘤及混合性血管瘤322例，囊狀淋巴管瘤293例，混合或海綿狀淋巴管瘤282例。

2.4.3 部位:頭面頸部1 021例，四肢軀干272例，其中多發(fā)(累及頭面部、面頸部2個以上解剖區(qū))140例。

2.4.4 大小:最大16.2cm×8.5cm×10.1cm， 最小0.5cm×0.3cm×0.6cm。

2.4.5 治療效果:①部分文獻未對不同類型血管瘤的療效進行分別描述，僅報道各種療效的總例數(shù)。對這些結果進行合并，治愈137例，好轉47例，無效21例。注射次數(shù)1～12次不等，其中，一次性注藥治愈50例，2～3次注藥治愈75例，少數(shù)經(jīng)注藥7～8次后治愈。②血管瘤類型與療效的關系見表1。③與平陽霉素療效比較見表2。

從表1可知，沙培林對不同類型血管瘤、脈管畸形的治愈率依次為:海綿狀血管瘤57.07%，毛細血管瘤71.43%(鮮紅斑痣血管瘤80%)，囊狀淋巴管瘤76.83%，混合及海綿狀淋巴管瘤53.6%，毛細淋巴管瘤84.9%(1篇文獻)。

由表2可以看出:沙培林在治療血管瘤(海綿狀血管瘤和毛細血管性血管瘤)的療效與平陽霉素療效相近，而在治療淋巴管瘤的療效則明顯優(yōu)于平陽霉素。

2.4.4 不良反應:發(fā)生疑似過敏2例;發(fā)熱693例，多數(shù)在37.8～39.5℃;消化道反應(厭食、胃納差)51例;局部凹陷壞死或局部破潰12例(與藥液注入過多過淺有關);無1例出現(xiàn)肝、腎毒性及肺毒性。

3討論

血管畸形、淋巴管畸形是常見的先天性脈管畸形，屬于錯構瘤，具有畸形和腫瘤的雙重特性，起源于胚胎期異常血管組織、淋巴組織的先天性良性腫瘤。一般認為，血管瘤存在內(nèi)皮細胞異常增生，有些可完全自行消退，而血管畸形為毛細血管、小動脈和小靜脈異常擴張， 通常在出生時即存在，它的增長速度和生長發(fā)育成比例，可長期穩(wěn)定存在，血管內(nèi)皮細胞分裂率正常，無血管內(nèi)皮細胞異常增生，一般不能自行消退。應用沙培林治療脈管畸形的報道最早見于20世紀90年代初，1993年高解春等[1-2]率先將其用于體表囊性淋巴管瘤的治療。國外的類似報道則見于1993年[23]。

3.1 注射方法:將1 KE(1KE相當于0.1mg的干鏈球菌+2 700U的青霉素)沙培林(注射用鏈球菌制劑，山東魯抗醫(yī)藥集團魯亞有限公司，批號:國藥準字S19980003)溶于lOml 0.9%Nacl溶液中，配成lKE/10ml濃度。囊狀淋巴管瘤盡量抽盡囊液，然后在囊內(nèi)注入相同容量的沙培林溶液。對于海綿狀或混合型淋巴管瘤，在瘤體內(nèi)3～4處多點穿刺注入藥液。草莓狀和混合性血管瘤用5號針，從瘤體周邊正常皮膚進針，沿水平方向進入血管瘤，向瘤內(nèi)注射藥液至瘤體蒼白、腫脹為度。勿在血管瘤表面進針，以免針眼出血、藥液滲漏，降低治療效果。海綿狀血管瘤應穿刺瘤體抽出回血后再注射;小面積血管瘤注射到瘤體表面稍變蒼白為佳，針孔用消毒棉球按壓2～3min，以防藥液外溢。

血管瘤面積較大或多發(fā)者，可采取分次注藥治療，一般先外周后中央，以防治療期間血管瘤向周圍，進一步擴展。直徑1.5cm以下的海綿狀血管瘤，1次注射即可治愈(10～14天);瘤體較大或多發(fā)者，注射3～5次瘤體明顯縮小。起效最快于注射后10天，最慢1個月。位于頸部與大血管關系密切或口底、舌體等部位治療時需要患兒絕對安靜，采用靜脈全身麻醉，其他在水合氯醛鎮(zhèn)靜下床旁進行。所有患兒均在證實青霉素皮試陰性后再實施。成人首劑量1～2KE，兒童每次劑量小于1KE，間隔14～21天(視腫脹消退程度)后重復注射，3～5次為一個療程。注射次數(shù)為平均2次(1～4次)，隨訪時間18個月(2～48個月)。治療效果判斷在注射后2個月進行。

參考Ogita等[24]制定的方法，應用以下4級的判斷標準:①治愈:腫瘤完全消失或僅殘留小的硬結;②顯效:瘤體縮小50%以上，在美容上獲得相當程度的改善;③微效:瘤體縮小，但在50%以下;④無效:瘤體無縮小。

3.2 用藥后反應:注射治療后全部病例均有程度不等的局部疼痛、腫脹。用藥后30min，局部組織輕度腫脹;12～24h后局部腫脹明顯，其程度與個體差異及注射劑量有關。2～3天后，腫脹開始消退，疼痛緩解，以后組織逐漸硬化，皮膚、粘膜色澤變白;2周后色澤漸趨正常;2～3個月后，組織逐漸恢復正常彈性與形態(tài)。全部治療中均無明顯過敏反應。注射治療后均有持續(xù)2～4天的發(fā)熱，體溫37.5～39.5℃，多于注射后5～8h出現(xiàn)，12～24h達高峰，后逐漸自行消退;治療前后給予少量激素(2.5～10mg地塞米松)可以明顯減少治療所引起的高熱反應[21]。

3.3 注意事項:唇紅及淺表的瘤體，一次注射量不能超過2KE，以免引起局部組織壞死。小面積血管瘤應注射到瘤體蒼白為佳，瘤體較大的采取多點注射，根據(jù)不同部位用手指或橡膠圈壓迫15～30min以阻斷血流，延長藥物在局部停留時間，同時用消毒棉球壓迫針孔，防止藥液外溢。注射沙培林后1～2天內(nèi)，局部輕微腫脹和疼痛，無需特殊處理，5天后逐漸消退。對輕、中度發(fā)熱患者，可不予治療;但發(fā)生高熱反應者，應物理降溫、肌注或靜滴地塞米松5mg。

3.4 優(yōu)缺點:口底、舌體及下頜下區(qū)血管瘤，局部注射沙培林、平陽霉素后均無明顯腫脹而壓迫呼吸道、導致呼吸困難現(xiàn)象，與以往局部注射5%魚肝油酸鈉相比，疼痛和腫脹明顯減輕，適用于舌根、口底和腭咽部血管瘤的治療。有研究結果表明沙培林和平陽霉素兩種藥物療效相近，但應用沙培林治療后瘤體開始消退早，治療周期相對較短，并無需反復多次注射，對多發(fā)的較大血管瘤可多次分別大劑量給藥，相對更安全、合理，但受青霉素過敏限制[2]。而平陽霉索由于注射周期長、易導致過敏反應以及角化增生和組織纖維化等不良反應，需慎重用藥。注射時加入少量利多卡因可達到無痛，患者易接受。此法可作為術前常規(guī)治療，縮小瘤體，創(chuàng)造手術條件和減少術中出血;也可作為術后輔助治療，減少或防止復發(fā)[3]?？杀苊馐中g造成的器官破壞和遺留手術瘢痕。同時也可免除核素及激光治療后易引起皮膚“白化”或色素沉著。

3.5 機制:沙培林是低壓冷凍干燥的生物制劑， 由經(jīng)青霉素G處理過的溶血性鏈球菌組成，是一種非特異性的免疫增強劑，無毒副作用，在日本主要用于惡性腫瘤的免疫治療。通過刺激血管淋巴管畸形內(nèi)皮細胞產(chǎn)生無菌炎癥反應，纖維組織增生，使淋巴管閉塞而達到縮小甚至使囊性瘤體完全消失的效果。沙培林可與強的松龍聯(lián)合應用，因強的松龍有抗炎、抗過敏，對沙培林有協(xié)同作用，可提高療效，并減少發(fā)熱、皮疹、組織水腫等不良反應，確保用藥的安全性及療效。

3.6 建議:為了使今后的研究更具說服性和可比性，建議:①判效指標應統(tǒng)一，國外常用的方法為按瘤體縮減大小分級[25]，Ⅰ級:差，瘤體縮小0～25%;II級:中，瘤體縮小26%～50%;III級:好，瘤體縮小51%～75%;Ⅳ級:優(yōu)，瘤體縮小76%～100%。目前對血管瘤、脈管畸形已經(jīng)有了明確的新分類，今后應予明確區(qū)分，正確命名。②按解剖部位準確描述病變部位，累及2個以上解剖區(qū)者，應稱為多發(fā)。③分析類型與療效的關系。混合性血管瘤是指不同類型血管瘤的混合，淋巴血管瘤、血管淋巴管瘤系獨立病變，不包括在內(nèi)。④分析大小與療效的關系。⑤最好進行隨機、對照、前瞻性研究。

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[收稿日期]2010-08-04 [修回日期]2010-09-26

編輯/何志斌