郝 飛 鐘 華 宋志強(qiáng)

抗組胺藥通常通過拮抗H1受體來阻斷組胺與受體結(jié)合,從而影響變態(tài)反應(yīng)發(fā)生過程,是治療慢性蕁麻疹的基礎(chǔ)用藥?？菇M胺藥不僅阻斷組胺所致的病理生理過程,而且通過其他機(jī)制發(fā)揮更廣泛的藥理作用,由此基層醫(yī)生應(yīng)更新臨床用藥的理念。本文就有關(guān)問題簡述如下。

抗組胺藥并非僅拮抗組胺H1受體發(fā)揮治療作用

傳統(tǒng)上講,抗組胺藥通過競爭性地與H1受體結(jié)合,從而阻斷組胺引發(fā)的生物學(xué)效應(yīng),這是抗組胺藥發(fā)揮抗變態(tài)反應(yīng)作用的經(jīng)典機(jī)制。受體競爭性結(jié)合機(jī)制適用于全部抗組胺藥發(fā)揮藥理效應(yīng)的解釋,并對藥物提出以下3點要求:受體親和力高,高選擇性作用于H1受體,與受體結(jié)合后藥物解離速度緩慢。近年來研究發(fā)現(xiàn),第二代抗組胺藥不僅有抗組胺作用,而且可以通過多種機(jī)制起到非特異的抗炎作用。包括抑制肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放遞質(zhì)、對炎癥細(xì)胞游走和激活的抑制以及影響內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)等。

抗組胺藥發(fā)揮抗炎癥作用主要通過以下2個方面途徑實現(xiàn):①非H1受體依賴性,即通過藥物與膜離子相互作用,抑制跨膜鈣通道活性和cAMP產(chǎn)生,穩(wěn)定肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞膜,從而減少細(xì)胞內(nèi)炎癥介質(zhì)的釋放;②H1受體依賴性,即通過抗組胺藥與H1受體結(jié)合,通過細(xì)胞內(nèi)一系列G蛋白偶聯(lián)反應(yīng)影響NF-κB(NF-κB為一個轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族)活性,從而減少細(xì)胞內(nèi)炎癥因子的產(chǎn)生。

應(yīng)該指出,不同抗組胺藥在體內(nèi)外試驗中均具有抗炎作用,但這種作用究竟有何臨床意義仍值得進(jìn)一步研究,尤其是在治療劑量下發(fā)揮抗炎作用。發(fā)展明確具有抗炎作用的抗組胺藥是今后研制的方向。

研究認(rèn)為,H1受體存在2種不同的活化狀態(tài),即激活和非激活狀態(tài)。正常情況下兩者處于動態(tài)平衡之中,可以相互轉(zhuǎn)化。組胺可以使活化型受體穩(wěn)定,而抗組胺藥使非活化型受體穩(wěn)定。這一理論改變了抗組胺藥不是通過拮抗劑組胺與受體結(jié)合而發(fā)揮藥理作用,而是反激動劑,可以在組胺缺乏的情況下實施對組胺受體活性的抑制。

基于藥理特性的差別,可將抗組胺藥分為:①第一代抗組胺藥或鎮(zhèn)靜類抗組胺藥。20世紀(jì)40年代進(jìn)入臨床,以中樞鎮(zhèn)靜作用顯著為特征,代表藥物有苯海拉明、氯苯拉敏、羥嗪、曲普利啶、氯馬斯丁、異丙嗪等。②第二代抗組胺藥,也稱非鎮(zhèn)靜抗組胺藥,其中樞鎮(zhèn)靜作用較第一代明顯減弱,代表藥物有氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀等。③第三代抗組胺藥或新一代抗組胺藥,其界定有一定爭議。有人提出此類藥物無中樞鎮(zhèn)靜作用,也有人認(rèn)為有明確抗炎作用。此類藥物多為第二代抗組胺藥活性代謝物,代表性藥物有地氯雷他定、非索非那定、左西替利嗪等。

抗組胺藥物治療慢性蕁麻疹臨床應(yīng)用策略的變化

蕁麻疹,尤其是慢性蕁麻疹目前的治療現(xiàn)狀仍然是以控制因組胺釋放所致一系列反應(yīng)為主,因此抗組胺藥成為治療的基本措施。根據(jù)抗組胺藥競爭性與H1受體結(jié)合的理論,第二代抗組胺藥物因其與H1受體親和力高和選擇性強(qiáng),而且在有效拮抗H1受體的同時,對其他受體親和力小,從而避免了第一代抗組胺藥物的不良反應(yīng)。同時,口服1次/日,即可以維持24小時療效,患者依從性也明顯提高。因此,第二代成為蕁麻疹治療的第一選擇。

同樣是第二代抗組胺也存在一定的差別。西替利嗪和左西替利嗪仍有不同程度的鎮(zhèn)靜作用,尤其是增加劑量情況下更容易出現(xiàn)。有些抗組胺藥物如阿伐斯丁因半衰期短,需2～3次/日服用,影響患者依從性。有些抗組胺藥物如咪唑斯汀、氯雷他定仍然需要經(jīng)肝臟藥物代謝酶代謝,需注意潛在的藥物相互作用和心臟毒性(主要是Q-T間期延長),且嚴(yán)重肝功能異?；颊咝枭饔谩Ｎ魈胬?、左西替利嗪和氯雷他定在治療劑量的情況下有抗炎癥作用。咪唑斯汀有明確的抗5脂氧合酶作用,通過拮抗白三烯代謝而兼有獨特的抗炎癥特性。

第二代抗組胺藥物治療無效時,合理增加劑量為優(yōu)先選擇。抗組胺藥物治療無效時,是考慮更換藥物品種或聯(lián)合用藥,還是增加單一藥物的劑量是臨床關(guān)注的問題。更換品種是基于不同抗組胺藥物的藥代動力學(xué)在不同個體存在一定的差異,或其藥理作用有差別。無論第一代或第二代抗組胺藥物,就單一藥物而言其治療效果十分相近。絕大多數(shù)多中心臨床研究提示,不同第二代組胺藥物治療蕁麻疹尤其是慢性特發(fā)性蕁麻疹有效率無顯著差別。臨床也發(fā)現(xiàn),更換藥物常常并不能獲得療效,這就反映一種抗組胺藥物治療無效的情況下更換品種來提高治療效果的價值是有限的。

抗組胺藥物治療無效的基礎(chǔ)是抗組胺藥物不能全面阻斷肥大細(xì)胞活化后3個事件,包括脫顆粒、炎癥因子合成和釋放以及前列腺素代謝等。有研究比較發(fā)現(xiàn),抗組胺藥物治療無效的病例,其組織中以多形核細(xì)胞浸潤為主,血中除存在組胺外,還表現(xiàn)有白細(xì)胞三烯、前列腺素、細(xì)胞因子等多種炎癥介質(zhì)的水平不同程度升高。因此抗組胺藥物要提高療效,與抗組胺藥物更廣泛的抗炎癥作用緊密相關(guān)。增加抗組胺藥物的劑量,就是提高抗組胺藥在拮抗組胺受體的同時,發(fā)揮更廣泛的抗炎癥作用。歐洲變態(tài)反應(yīng)協(xié)會和英國變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫協(xié)會共同主張,在治療無效病例增加藥物的劑量是優(yōu)先考慮的治療策略。增加劑量的前提是保證治療的安全性,并得到患者的知情,推薦地氯雷他定、氯雷他定和西替利嗪為選擇增加劑量的藥物。

應(yīng)重新評價第一代抗組胺藥在慢性蕁麻疹中治療的地位,第二代抗組胺治療無效時第一代抗組胺藥物應(yīng)該成為聯(lián)合治療的首選藥物。然而要客觀評價第一代的抗組胺藥在控制蕁麻疹中的作用,尤其是療效上并不比第二代差。要客觀分析抗組胺藥特別是第一代抗組胺藥的不良反應(yīng)。蕁麻疹本身的嗜睡問題以及對工作、生活和學(xué)習(xí)的影響并沒有認(rèn)真的研究過,事實上因為瘙癢而無法睡眠的蕁麻疹患者,口服第一代抗組胺藥物后可以提高工作效率。判斷鎮(zhèn)靜作用對工作、學(xué)習(xí)和生活的影響是要觀察>2周,而不是以幾個小時或1～2天來評價。任何抗組胺藥物的鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)與皮質(zhì)激素、雷公藤多苷、環(huán)孢素等相比是很輕的,可以被患者接受。第一代抗組胺藥物考慮其不良反應(yīng)的同時,其更廣泛的藥理作用包括抗腎上腺素能、抗5羥色胺、抗嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒以及針對H4受體的作用(H4受體與瘙癢等關(guān)系密切),是發(fā)揮控制蕁麻疹癥狀發(fā)作的重要基礎(chǔ)。因此,第一代抗組胺藥成為聯(lián)合治療的優(yōu)先選擇。國內(nèi)存在只重視療效,忽略藥物不良反應(yīng)現(xiàn)象并非少見,對此應(yīng)引起足夠的重視。

H1和H2受體拮抗劑聯(lián)合治療在大多數(shù)情況下無效。研究發(fā)現(xiàn),單獨應(yīng)用H2受體拮抗劑顯然對減輕瘙癢和改善風(fēng)團(tuán)無明確療效?，F(xiàn)認(rèn)為,兩類藥物聯(lián)合使用主要是通過相互競爭性依賴肝臟藥物代謝酶CYP3A4,從而提高抗組胺藥物血中的水平,提高療效,并非通過協(xié)同拮抗H1和H2受體而起作用。因此,那些不依賴肝臟代謝的第二代抗組胺藥物如西替利嗪、左西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定等,顯然聯(lián)合H2受體拮抗劑是不合理,不能有效提高臨床療效。

為切實提高患者的生活質(zhì)量,減少停藥后復(fù)發(fā),抗組胺治療有效后維持治療是關(guān)鍵。癥狀控制后,維持治療的理論基礎(chǔ)是抗組胺藥可以作為反激動劑持久影響組胺受體的活化狀態(tài)。激動劑和反激動劑理論引入對抗組胺藥藥理作用的解釋有一定的現(xiàn)實意義,尤其是使用抗組胺藥治療慢性蕁麻疹控制完全癥狀后仍需進(jìn)一步使用一段時間維持治療,以進(jìn)一步降低組胺受體活化狀態(tài),防止因立即停藥而引起疾病的反復(fù)。維持多長時間并沒有臨床大量研究的證據(jù)支持,主張一般蕁麻疹患者需維持3～4個月,特殊情況下如物理性蕁麻疹和伴有自體血清試驗(ASST)陽性的患者需要延長到6個月或更長的時間,這在英國變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫協(xié)會指南中有明確的建議。應(yīng)該指出,抗組胺藥特別是第二代抗組胺藥的安全性是可以得到保障的,長期服用對人體無明顯的不良反應(yīng)。

兒童和特殊生理條件下抗組胺藥的合理使用

原則上,妊娠期間盡量避免使用抗組胺藥物。臨床觀察發(fā)現(xiàn),大多數(shù)慢性蕁麻疹患者在孕期癥狀減輕或消失。但如果癥狀發(fā)作,嚴(yán)重影響生活和工作,必須采取治療。選擇抗組胺時,應(yīng)該告知患者目前無絕對安全可靠的藥物,在權(quán)衡利弊情況下選擇相對安全可靠的藥物。有研究發(fā)現(xiàn),幾千例孕婦接受氯苯他敏和氯雷他定治療,包括在妊娠前3個月接受抗組胺治療的幾百例患者,表明其致畸率并沒有增加,因此可以推薦使用。然而BASCI指南中提出,較大劑量的羥嗪和氯雷他定均可以在動物中致畸,因此主張西替利嗪、地氯雷他定、氯雷他定和羥嗪均不宜用于妊娠。研究發(fā)現(xiàn),大多數(shù)抗組胺藥物可以分泌到乳汁中。比較而言,西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定在乳汁中分泌水平較低,哺乳期婦女推薦上述藥物,并盡可能使用較低的劑量。有報道,氯苯拉敏可以降低嬰兒食欲和引起嗜睡等不良反應(yīng),應(yīng)避免使用。

非鎮(zhèn)靜的H1受體拮抗劑藥物仍然是兒童蕁麻疹治療的一線選擇,但多數(shù)抗組胺藥物處方規(guī)定使用在>12歲。不同的藥物其年齡限制和使用劑量有顯著的差別。西替利嗪、地氯雷他定、左西替利嗪和氯雷他定都有小兒用的糖漿制劑,但地氯雷他定適宜的使用年齡最低為1歲。<1歲的兒童僅可以使用氯苯他敏和羥嗪。同樣在治療無效的患者中,可以增加劑量、聯(lián)合鎮(zhèn)靜(晚上使用)和非鎮(zhèn)靜(白天使用)抗組胺藥物治療。在此基礎(chǔ)上,可以試用H2受體拮抗劑和白三烯受體拮抗劑,后者可以在>6個月的兒童中使用。嚴(yán)重且治療抵抗的患者可以短期使用皮質(zhì)類固醇激素,但要慎用并防止藥物的不良反應(yīng)。