侯 穎 鄭 陸 朱一力

(首都體育學(xué)院 研究生部，北京 100088)

運(yùn)動(dòng)中雌激素通過OPG-RANKL-RANK系統(tǒng)對(duì)骨代謝的影響

侯 穎 鄭 陸 朱一力

(首都體育學(xué)院 研究生部，北京 100088)

OPG-RANKL-RANK系統(tǒng)是骨生物學(xué)史上的重要里程碑式發(fā)現(xiàn)。該系統(tǒng)作為調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞分化的關(guān)鍵軸，受到了越來越多人的關(guān)注。適量運(yùn)動(dòng)中雌激素可通過OPG-RANKL-RANK系統(tǒng)，維持并調(diào)控著骨形成與骨吸收動(dòng)態(tài)平衡過程。過量運(yùn)動(dòng)可能因影響體內(nèi)雌激素水平和骨的微結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致骨量及骨強(qiáng)度的降低。本文采用文獻(xiàn)資料法，對(duì)該系統(tǒng)進(jìn)行簡要介紹，并通過總結(jié)歸納，來討論適量運(yùn)動(dòng)和過量運(yùn)動(dòng)中，雌激素經(jīng)OPG-RANKL-RANK系統(tǒng)對(duì)骨代謝的影響。

適量運(yùn)動(dòng)；過量運(yùn)動(dòng)；OPG；RANKL；骨代謝；雌激素

1 OPG-RANKL-RANK構(gòu)成及其作用

1.1OPG—骨保護(hù)素

OPG是由Simonet[1]在1997年對(duì)大鼠小腸進(jìn)行cDNA測試時(shí)所發(fā)現(xiàn)的一種分泌型蛋白，它可以明顯抑制破骨細(xì)胞分化，引起骨密度增高，故名骨保護(hù)素。OPG含有七個(gè)結(jié)構(gòu)域，N端有D1-D44個(gè)富含半胱氨酸的域。C端有2個(gè)D5-D6相互串聯(lián)的“死亡域”,D7 參與結(jié)合肝素，形成同源二聚體[2]。OPG還是含有21個(gè)氨基酸的信號(hào)肽和380個(gè)氨基酸的成熟肽，它有單體和二聚體兩種形式，單體存在于成骨細(xì)胞中，二聚體則可分泌入基質(zhì)中，它的單體分子量為55-62kD，二聚體分子量為110-120kD[3]。OPG分布于骨髓基質(zhì)細(xì)胞、成骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞、成骨肉瘤MG63細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞MCF27以及單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞中[4]。

OPG具有抑制骨吸收的功能。通過阻斷RANKL與RANK的結(jié)合，抑制成熟破骨細(xì)胞活化及骨吸收活性，導(dǎo)致破骨細(xì)胞凋亡。OPG轉(zhuǎn)基因過量表達(dá)的小鼠表現(xiàn)為骨硬化癥。而OPG基因敲除的小鼠則表現(xiàn)為嚴(yán)重的骨密度和骨強(qiáng)度降低[5]。OPG還在脈管系統(tǒng)疾病中起作用，在Bucay和Mizuno[6,7]的研究中，敲除新生4月齡鼠的OPG基因，不僅表現(xiàn)為破骨細(xì)胞生成增加導(dǎo)致嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松，而且表現(xiàn)為大動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈內(nèi)膜和中層增生，形成分割性主動(dòng)脈瘤。

1.2RANKL—OPG的結(jié)合蛋白

RANKL是1998年Lacey等[8]人在研究破骨細(xì)胞分化時(shí)發(fā)現(xiàn)的，又叫做骨保護(hù)素配體，屬于TNF受體家族成員，為Ⅱ型跨膜蛋白[9-13]，有兩種存在形式：一種是膜結(jié)合型蛋白，分子量為40-45kD；另一種是游離型多肽，是膜結(jié)合型RANKL的膜外區(qū)部分被蛋白水解酶水解后釋放的可溶性分子，分子量為31kD，以膜結(jié)合型RANKL生理功能為強(qiáng)。人和大鼠RANKL分子分別包含317、316個(gè)氨基酸殘基，具有83%-87%同源性[14,15]。RANKL mRNA可在多種組織表達(dá)，在骨組織如骨骼、骨髓淋巴組織如淋巴結(jié)、胸腺、脾、肝、腸系膜下集合淋巴結(jié)中較高。

RANKL基因敲除的小鼠，表現(xiàn)為嚴(yán)重的全身骨硬化，破骨細(xì)胞缺乏。給予RANKL后癥狀改善，應(yīng)用重組的RANKL，可使動(dòng)物出現(xiàn)嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松和高鈣血癥。正常小鼠靜脈中注射RANKL一天后血鈣明顯升高，三天后發(fā)生骨質(zhì)疏松。RANKL在骨骼中的生物學(xué)作用是促進(jìn)破骨細(xì)胞分化，增強(qiáng)成熟破骨細(xì)胞的活性，抑制破骨細(xì)胞凋亡，并完成破骨細(xì)胞從前體到成熟的分化過程，但可被OPG阻斷。

1.3RANK—RANKLOPG的受體

RANK為Ⅰ型跨膜蛋白，含有616個(gè)氨基酸，屬于腫瘤壞死因子家族成員。基因定位于18q22.1，人和鼠的同源性為70%。在骨組織(破骨細(xì)胞的前體細(xì)胞、成熟破骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞)、胸腺、肝臟、直腸、小腸及腎上腺都有表達(dá)。激活RANK的編碼序列1，可使核因子NF-κβ受體活化因子RANK增加，促使破骨細(xì)胞的生成，骨質(zhì)溶解加強(qiáng)。骨吸收速度快，破壞礦化的基質(zhì)，表現(xiàn)為Paget病。

RANK是破骨細(xì)胞上RANKL的唯一受體，其主要功能是在破骨細(xì)胞及其祖細(xì)胞表面上與RANKL結(jié)合，直接促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化、活化、成熟，阻止破骨細(xì)胞凋亡。RANKL-RANK使破骨細(xì)胞完成由前體向多核破骨細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。RANK基因敲除的小鼠，表現(xiàn)為明顯的骨質(zhì)疏松，并且缺乏成熟的破骨細(xì)胞。Hsu等用RANK與IgGFc的融合蛋白阻止了RANK與RANKL的結(jié)合，從而阻止了破骨細(xì)胞的分化與成熟，進(jìn)一步證明RANK對(duì)破骨細(xì)胞功能的重要性。

1.4OPG-RANKL-RANK系統(tǒng)的作用

人的骨骼是一個(gè)不斷進(jìn)行著骨吸收和骨重建的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)過程。破骨細(xì)胞是一個(gè)可以吸收骨質(zhì)的多核巨噬細(xì)胞，OPG-RANKL-RANK系統(tǒng)則是調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化、活化、成熟及凋亡的最終調(diào)節(jié)因子。成骨細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)、分泌RANKL，激活密切接觸的破骨細(xì)胞前體細(xì)胞上的RANK，之后破骨細(xì)胞發(fā)生、成熟，骨吸收、啟動(dòng)骨重塑。與此同時(shí)，成骨細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)OPG，OPG一方面促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡，另一方面與RANKL競爭性結(jié)合RANK，抑制破骨細(xì)胞生成、成熟、終止骨吸收，并通過臨近接觸的成骨細(xì)胞促進(jìn)骨形成。因此，OPG-RANKL-RANK軸是骨吸收與骨形成保持動(dòng)態(tài)平衡的關(guān)鍵，故又被稱為“骨代謝調(diào)節(jié)軸”。

2 雌激素對(duì)骨代謝的效應(yīng)

骨是雌激素的重要靶器官之一，雌激素受體(estrogen receptor,ER)存在于成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和骨細(xì)胞中。雌激素，尤其是雌二醇(E2)可以作用于成骨和破骨細(xì)胞表面的受體直接影響骨的形成與吸收，也可以通過這些細(xì)胞分泌局部調(diào)節(jié)因子來影響骨代謝，雌激素通過刺激成骨細(xì)胞表達(dá)OPG來對(duì)抗骨吸收。

許多研究表明，OPG-RANKL-RANK與骨代謝疾病有關(guān)。許多因素可以通過該軸導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。賈少杰等人在絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松與OPG、RANKL和ApoE(載脂蛋白)的研究中顯示，當(dāng)雌激素缺乏時(shí)，破骨細(xì)胞前體細(xì)胞數(shù)量和破骨細(xì)胞數(shù)量增加。由于成骨細(xì)胞上的OPG可以競爭性阻斷RANKL與RANK結(jié)合，從而抑制了破骨細(xì)胞的成熟，所以當(dāng)補(bǔ)充雌激素后OPG-RANKL結(jié)合表達(dá)明顯上升。說明雌激素可通過增加股骨中OPG和RANKL的表達(dá)，抑制破骨性骨吸收，防止骨質(zhì)疏松。體內(nèi)調(diào)控破骨細(xì)胞的多種因子和激素幾乎都是通過影響OPG和RANKL的分泌實(shí)現(xiàn)的。Seremak對(duì)高加索地區(qū)的絕經(jīng)婦女基因型的研究表明，通過雌激素替代療法對(duì)緩解絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松非常必要。大量的體外實(shí)驗(yàn)也證明雌激素介導(dǎo)了對(duì)該系統(tǒng)的作用，蘇欣等用酶消化法從正常人的松質(zhì)骨中分離成骨細(xì)胞，進(jìn)行體外培養(yǎng)和功能鑒定，觀察用雌二醇(17β-E2 )和雌激素受體拮抗劑ICI182780處理后，成骨細(xì)胞中OPG表達(dá)上調(diào)。Saika等運(yùn)用小鼠基質(zhì)細(xì)胞ST-2探討雌激素缺乏對(duì)OPG表達(dá)的影響，給予ST-2細(xì)胞17β-E2可使OPGmRNA 水平及蛋白表達(dá)增加，Bord S等在人類成骨細(xì)胞培養(yǎng)中，于24和48h內(nèi)分別注入17β-E2，發(fā)現(xiàn)OPG蛋白表達(dá)在24h和48h有明顯增加。RANKL在24h有所增加，但沒有維持至48h。最新有研究顯示，補(bǔ)充大劑量的雌激素會(huì)引發(fā)高泌乳激素血癥，它會(huì)對(duì)OPG骨保護(hù)系統(tǒng)產(chǎn)生抵制。增加骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)，并且導(dǎo)致前庭失調(diào)。

3 適量運(yùn)動(dòng)雌激素經(jīng)OPG-RANKL-RANK系統(tǒng)對(duì)骨的影響

3.1適量運(yùn)動(dòng)對(duì)骨量的作用

適宜運(yùn)動(dòng)可通過對(duì)骨的牽拉、扭轉(zhuǎn)、剪切等不同的刺激，促進(jìn)骨建構(gòu)和骨重建，從而增加骨量和骨強(qiáng)度。運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的力學(xué)信號(hào)可通過力學(xué)耦聯(lián)、生化耦聯(lián)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和受體細(xì)胞應(yīng)答的方式，使細(xì)胞因子和相關(guān)激素如雌激素含量變化，促進(jìn)OPG mRNA表達(dá)，抑制RANKLmRNA表達(dá)，增加成骨細(xì)胞OPG合成，進(jìn)而對(duì)骨產(chǎn)生積極影響。

適宜運(yùn)動(dòng)可使婦女絕經(jīng)推遲，在更長時(shí)期內(nèi)分泌E2，這樣可以使骨丟失量減少，達(dá)到防治骨質(zhì)疏松的目的。一般認(rèn)為，以最大攝氧量為40%-80%的中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)，能使骨量增加，若運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度超過80%的運(yùn)動(dòng)，反而使骨量減少。Aloia等對(duì)平均年齡為52歲且閉經(jīng)4年的婦女進(jìn)行了1年的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，每日平均做25min室內(nèi)運(yùn)動(dòng)的實(shí)驗(yàn)組比不運(yùn)動(dòng)的對(duì)照組骨量增加約5%。Hatori等觀察了不同運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度對(duì)絕經(jīng)女性骨質(zhì)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)30min/天、3次/周、持續(xù)28周高于無氧閾值強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)可顯著增加骨密度，而同樣方案，低于這一強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)對(duì)骨密度則無明顯影響。顯然，過低和過高的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度都無法使骨維持正常的代謝平衡。

不同的運(yùn)動(dòng)方式對(duì)骨的影響也是不一樣的。有實(shí)驗(yàn)顯示，同一負(fù)荷中，跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)和游泳運(yùn)動(dòng)均能增加骨的礦物含量，但是對(duì)骨的抗變形能力跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)要優(yōu)于游泳運(yùn)動(dòng)。而游泳運(yùn)動(dòng)對(duì)骨的抗斷裂能力要強(qiáng)于跑臺(tái)。Bass等研究8至17歲的女子網(wǎng)球運(yùn)動(dòng)員的負(fù)重上肢，和不負(fù)重上肢的骨外膜橫截面積、皮質(zhì)骨面積，結(jié)果顯示負(fù)重上肢的骨密度要顯著高于不負(fù)重上肢的骨密度。這說明足夠的負(fù)荷刺激，是維持骨密度的必要前提。

3.2適量運(yùn)動(dòng)雌激素對(duì)骨代謝的調(diào)節(jié)

代毅的研究發(fā)現(xiàn)，適宜健身運(yùn)動(dòng)植物雌激素復(fù)合作用可以抑制破骨細(xì)胞的代謝，減少破骨細(xì)胞分泌和阻止骨丟失。張林等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)和鈣補(bǔ)充半年后，絕經(jīng)后婦女雌激素水平略升高。徐紅等研究結(jié)果顯示，15到16歲藝術(shù)體操運(yùn)動(dòng)員的血中E2高于柔道運(yùn)動(dòng)員。以上研究表明，適宜運(yùn)動(dòng)可以使與骨代謝相關(guān)的激素發(fā)生正性變化，影響某些局部調(diào)節(jié)因子，從而影響骨的重建過程。研究表明，適量運(yùn)動(dòng)一方面可以促進(jìn)血液循環(huán)，促進(jìn)神經(jīng)體液的調(diào)節(jié)，改善激素的調(diào)控過程，而雌激素可直接作用于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞上的雌激素受體，對(duì)骨代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)；另一方面，骨骼機(jī)械負(fù)荷促進(jìn)骨細(xì)胞將基質(zhì)所承受的機(jī)械壓力轉(zhuǎn)換為化學(xué)信號(hào)再傳給成骨和破骨細(xì)胞，以調(diào)節(jié)骨的建造和改建過程；而雌激素等主要影響骨代謝的激素又通過OPG-RANKL-RANK系統(tǒng)而實(shí)現(xiàn)對(duì)骨代謝的調(diào)節(jié)。

3.3雌激素對(duì)OPG-RANKL-RANK系統(tǒng)的影響

Shevde等通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，雌激素可通過雌激素受體抑制RANKL和破骨細(xì)胞形成。陳一冰等人對(duì)去卵巢大鼠OPG表達(dá)的研究發(fā)現(xiàn)，去卵巢大鼠給予雌激素后，腰椎OPGmRNA表達(dá)升高。雌激素對(duì)人成骨細(xì)胞OPG表達(dá)有升調(diào)節(jié)作用，對(duì)RANKL表達(dá)有降調(diào)節(jié)作用。賈少杰等對(duì)去卵巢小鼠股骨的OPG、RANKL進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，去卵巢組OPG表達(dá)明顯升高，破骨細(xì)胞的生成減少，骨吸收受抑。說明，雌激素通過OPG-RANKL-RANK系統(tǒng)對(duì)骨代謝予以調(diào)節(jié)。West SL等人的實(shí)驗(yàn)證明，絕經(jīng)前鍛煉組婦女的OPG水平明顯高于非鍛煉組絕經(jīng)前婦女，但是絕經(jīng)鍛煉組婦女骨密度比絕經(jīng)前鍛煉組低，說明雌激素分泌減少，影響OPG表達(dá)。

4 過量運(yùn)動(dòng)雌激素經(jīng)OPG-RANKL-RANK系統(tǒng)對(duì)骨的影響

4.1過量運(yùn)動(dòng)中雌激素的變化

對(duì)雌性大鼠進(jìn)行遞增式負(fù)荷訓(xùn)練至過度訓(xùn)練過程中，隨著運(yùn)動(dòng)負(fù)荷的加大及加強(qiáng)，垂體、下丘腦和性腺軸抑制，雌激素水平下降。王人衛(wèi)等對(duì)大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練中雌性大鼠性激素和BMD的研究結(jié)果表明，中長期的大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可導(dǎo)致大鼠骨量減少且BMD的改變與運(yùn)動(dòng)引起雌激素的變化分不開。人體實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，女性進(jìn)行劇烈運(yùn)動(dòng)月經(jīng)失調(diào)發(fā)生率很高，特別是長跑運(yùn)動(dòng)員、三項(xiàng)全能女運(yùn)動(dòng)性閉經(jīng)最為常見，高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練還可推遲青春期的發(fā)育。上述研究結(jié)果均證實(shí)，過量運(yùn)動(dòng)至少部分地通過對(duì)性腺軸的抑制，降低整體雌激素水平，進(jìn)而干擾骨代謝。

4.2過量運(yùn)動(dòng)雌激素對(duì)OPG-RANKL-RANK軸骨代謝的變化

Kerschan-Schindl K等讓訓(xùn)練者連續(xù)跑步246km，測試發(fā)現(xiàn)，血清中RANKL含量明顯增加，表明出現(xiàn)暫時(shí)性的骨吸收強(qiáng)于骨形成的現(xiàn)象。Bourrin用5月齡雄性大鼠進(jìn)行了大強(qiáng)度跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)(80%VO2max)11周，通過組織計(jì)量學(xué)方法，證實(shí)所測骨骼發(fā)生了明顯的骨丟失。表明高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)不能改善骨代謝，反而由于骨組織微損傷加劇，超微結(jié)構(gòu)改變，加快了骨丟失。高麗等的實(shí)驗(yàn)證明，長期大強(qiáng)度跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)性動(dòng)情周期抑制大鼠骨組織OPGmRNA下降，RANKLmRNA升高。究其原因可能由于雌激素水平降低，改變了骨組織局部因子水平，進(jìn)而改變了骨組織OPG及RANKL的表達(dá)，使骨小梁數(shù)目明顯變少、纖細(xì)、排列稀疏、骨髓腔增大。證明長期的大強(qiáng)度耐力運(yùn)動(dòng)會(huì)造成動(dòng)情周期抑制，骨組織結(jié)構(gòu)破壞加劇，自我更新缺損的能力降低。

5 小結(jié)

綜上所述，雌激素在骨量維持中具有很重要的作用，適量運(yùn)動(dòng)在骨量維持中同樣具有積極作用。適量運(yùn)動(dòng)至少部分地通過改善體內(nèi)雌激素狀況而發(fā)揮健骨效應(yīng)，而雌激素對(duì)骨代謝的影響效應(yīng)，則是通過OPG-RANKL-RANK系統(tǒng)，調(diào)控骨形成與骨吸收動(dòng)態(tài)平衡過程得以實(shí)現(xiàn)。健骨運(yùn)動(dòng)的負(fù)荷需適度，過量運(yùn)動(dòng)可能因影響體內(nèi)雌激素水平和骨的微結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致骨量及骨強(qiáng)度的降低。

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EffectoftheExerciseofEstrogenthroughOPG-RANKL-RANKSystemonBoneMetabolism

Hou Ying，Zheng Lu，Zhu Yili

(Postgraduate School,Capital Institute of Physical Education，Beijing，100088,China)

OPG-RANKL-RANK signal pathway is a milestone in the history of bone biological.OPG-RANKL-RANK system regulates the differentiation osteoclasts and osteoblast,which has recently been identified as important mediators in the pathogenesis of osteoporosis.In appropriate exercise through OPG-RANKL-RANK the estrogen can maintain and control the dynamic balance of bone formation and bone resorption process.Excessive exercise may affect estrogen levels and bone micro-architecture,resulting in bone mass and bone strength decrease.In this essay,by means of literatures,a brief description of this system is introduced and summarized to discuss about the influence of estrogen by OPG-RANKL-RANK signal pathway in bone metabolism of the appropriate amount of exercise and excessive movement.

appropriate exercise;excessive exercise;OPG;RANKL;bone metabolism;estrogen

2009-11-23；

2010-01-27

北京市人才強(qiáng)教“學(xué)術(shù)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)”項(xiàng)目——運(yùn)動(dòng)與女性骨健康資助(2007)。

侯穎(1983-)，女，北京人,在讀碩士研究生,研究方向：運(yùn)動(dòng)生理病理學(xué)。

G804.21

A

1672-1365(2010)03-0073-03