閆國良 畢小利 史苗顏

1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中醫(yī)醫(yī)院（上海 200071）

2 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院（上海 200021）

肺間質(zhì)纖維化 (IPF）是由多種原因引起的一組異質(zhì)性下呼吸道彌漫性炎癥性疾病。多種原因可以導(dǎo)致肺纖維化，如阻塞性肺氣腫、慢性哮喘氣道重建、結(jié)節(jié)病、塵肺、過敏性肺炎、藥物和放射線，以及與膠原血管病有關(guān)的致纖維化肺泡炎等特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化。各種肺間質(zhì)纖維化盡管病因各異，但所導(dǎo)致的肺間質(zhì)纖維化的病理改變基本相同。筆者近年在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用生地注射液治療本病20例，收效良好?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究自2004年10月－2008年10月共觀察臨床病例40例，為上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院住院患者40例。按簡單數(shù)字表法，隨機(jī)分為兩組。治療組20例，男性11例，女性9例；平均年齡65.10歲。對照組20例，男性13例，女性7例；平均年齡61.55歲。兩組均符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，但不排除病因已知者；年齡40～80歲，已經(jīng)應(yīng)用激素和(或）免疫抑制劑治療的患者且用激素和(或）免疫抑制劑治療已3個月及以上，并同一劑量穩(wěn)定維持治療已經(jīng)1個月及以上。兩組治療前年齡、性別、合并癥及中醫(yī)證候積分、6min步行距離、血?dú)夥治鲋g比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05）,具有可比性。

1.2 治療方法 西醫(yī)治療按照文獻(xiàn) [1]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行；治療組加用生地注射液80mL兌入0.9%氯化鈉注射液500mL后靜滴，每日1次；對照組加用生脈注射液40mL兌入500mL靜滴，每日1次。兩組均以21d為1個療程，療程之間間隔7d，共觀察3個療程。

1.3 觀察方法 （1）證候計(jì)分法：將主要癥狀(咳嗽、咯痰、喘息、氣短）。分無、輕、中、重 4級，分別計(jì) 0、1、2、3分，于治療前及每個療程結(jié)束后觀察并記錄。證候分級參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[2]之證候分級標(biāo)準(zhǔn)。（2）血?dú)夥治觯悍謩e于治療前、治療結(jié)束后采集股動脈血0.5mL，肝素抗凝，進(jìn)行動脈血?dú)夥治?。血?biāo)本采集前需停止吸氧及休息30min以上。（3）6min步行試驗(yàn)：于治療前和每個療程后測定，測前停止吸氧并休息30min以上。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（）表示，采用 t檢驗(yàn)、配對 t檢驗(yàn)，方差不齊者采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。對等級資料行非參數(shù)檢驗(yàn)，對計(jì)數(shù)資料行卡方檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組證候積分比較 見表1。治療組咯痰、氣短癥狀積分及癥狀總積分較治療前改善（P＜0.05或0.01），咳嗽、喘息癥狀積分較治療前無明顯變化（P＞0.05）；對照組咳嗽、咯痰、喘息、氣短及癥狀總積分較治療前無明顯變化（P＞0.05）。與對照組治療后比較，治療組喘息、氣短和癥狀總積分改善明顯（P＜0.05或 0.01）。

表1 兩組治療前后證候積分情況（分，）

表1 兩組治療前后證候積分情況（分，）

與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組治療后比較，△P ＜0.05，△△P ＜0.01。下同

組別 咳嗽 咯痰 喘息 氣短 總積分1.75±0.79 1.25±0.72**1.80±0.62 1.55±0.89 2.05±0.89 1.60±0.68 2.15±0.59 1.90±0.79治療前治療后治療前治療后治療組（n=20）對照組（n=20）1.20±0.77 1.00±0.56△1.10±0.55 1.35±0.49 1.40±0.68 1.05 ±0.60△△*1.55±0.69 1.55±0.51 6.40±2.35 4.80±1.99△*6.60±1.67 6.35±2.23

2.2 兩組動脈血?dú)夥治鲎兓?見表2。治療組患者血氧分壓、血氧飽和度較治療前有改善（P＜0.01），肺泡－動脈氧分壓差 [P(A－a）O2]無明顯變化（P＞0.05）；對照組治療后血氧分壓、血氧飽和度及肺泡－動脈氧分壓差較治療前均無明顯變化（P＞0.05）。兩組治療后比較，治療組血氧分壓、血氧飽和度均有改善（P＜0.05），治療組肺泡－動脈氧分壓差降低，對照組肺泡－動脈氧分壓差升高，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 兩組治療前后血?dú)夥治霰容^ (）

表2 兩組治療前后血?dú)夥治霰容^ (）

組別治療組（n=20）對照組（n=20）治療前治療后治療前治療后PaO2(kPa）71.38±13.56 83.66±14.92**△70.66±10.92 72.03±13.33 SO2(%）93.72±3.31 96.32±1.86**△93.85±4.01 93.45±4.75 P(A－a）O2(kPa）28.15±11.40 25.77±13.41 27.13±11.84 31.73±19.86

2.3 6min步行距離試驗(yàn)比較 見表3。治療組治療后6min步行距離提高（P＜0.05），而對照組治療后較治療前減少，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后結(jié)果相近（P＞0.05），但治療前后改善值（改善值=治療后－治療前）比較，以治療組為優(yōu)（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后6min步行距離比較（m,）

表3 兩組治療前后6min步行距離比較（m,）

組別治療組（n=20）對照組（n=20）治療前治療后差值治療前治療后差值6min步行距離377.15±137.47 413.30±107.60*36.15±75.35△428.20±79.85 417.30±84.39－10.90±46.09

3 討論

各種原因?qū)е碌姆伍g質(zhì)維化雖然發(fā)病率和死亡率不盡相同，但晚期多引起心肺功能衰竭而導(dǎo)致死亡。其病理演變是由于各種原因?qū)е路闻荼诤烷g質(zhì)內(nèi)各種炎癥細(xì)胞滲出和浸潤[3]，造成肺基底膜的破壞，激發(fā)肺成纖維細(xì)胞和Ⅱ型肺泡細(xì)胞復(fù)制、增殖、合成過多的膠原，導(dǎo)致大量細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和膠原堆積，最終引起肺結(jié)構(gòu)的損害[4]，進(jìn)一步引起心肺耦聯(lián)異常[5]。以上病理改變導(dǎo)致氣體彌散功能的下降、P(A－a）O2差值增大及氧分壓的降低、氧的運(yùn)輸和利用下降，能量代謝障礙，無足夠的能量支持運(yùn)動量，較正常人提前出現(xiàn)無氧運(yùn)動，表現(xiàn)出呼吸困難、力竭[6]。在現(xiàn)有治療手段情況下，5年生存率 ＜50%，10年生存率僅為30%，平均生存期2.8～6年[7]。

本病大部分起病隱匿，表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難伴有刺激性干咳或咯痰，病情一般持續(xù)進(jìn)展。中醫(yī)學(xué)多將其劃歸于“喘證”、“肺脹”、“痿病”等范疇[8]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，邪襲于肺，郁而化熱，煎液為痰，痰熱內(nèi)蘊(yùn)，阻滯氣機(jī)，氣滯則血瘀，痰瘀互結(jié)；遷延不愈，由肺及腎，腎之真元傷損，則根本不固。腎為氣之根，若攝納失常，則氣不歸元，氣逆于肺而為喘，久則耗氣傷陰，肺氣脹滿。干咳是肺腎陰虛、肺陰虧耗證候；氣短喘促、動輒加劇是比較典型的腎不納氣證候；患者晚期發(fā)生Ⅰ型呼吸衰竭引起低氧，表現(xiàn)出口唇紫紺、爪甲青紫等瘀血內(nèi)停證候。故此臨床表現(xiàn)出肺腎陰虛、腎不納氣、瘀血內(nèi)停的本質(zhì)特征[8]，滋陰益肺、補(bǔ)腎納氣和活血化瘀是肺纖維化疾病標(biāo)本兼治的兩個方面。

目前西醫(yī)對肺間質(zhì)纖維化的傳統(tǒng)治療方法主要是應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，這一方法有嚴(yán)重的毒副作用，新近研究發(fā)現(xiàn)其療效并不理想。新的治療藥物有N－乙酰半胱氨酸、吡非尼酮（Pirfenidone）和一些細(xì)胞因子和金屬蛋白酶的抑制劑或拮抗劑，但由于療效不肯定、副作用大等原因，還都未能實(shí)際應(yīng)用于臨床。實(shí)驗(yàn)研究和臨床實(shí)踐證實(shí)，生地注射液以可以改善肺間質(zhì)纖維化實(shí)驗(yàn)動物肺組織的膠原含量以減輕肺間質(zhì)纖維化的病理改變，可以通過改善氣道重建而提高慢性阻塞性肺疾病患者的肺功能和運(yùn)動能力[9]。

生地注射液由上海曙光醫(yī)院院內(nèi)制劑，用于臨床近20年，治療以陰虛為主的疾病療效可靠，無明顯毒副作用。藥理研究表明,生地黃的主要成分是環(huán)烯醚萜、單萜及苷類和20多種氨基酸及銅、鐵、鋅、錳等20多種微量元素，具有抗地塞米松對腦垂體－腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的抑制作用，從而使血漿皮質(zhì)酮濃度升高；生地黃中的某些成分能夠抑制大鼠肺間質(zhì)成纖維細(xì)胞ColⅠ、ColⅢ的表達(dá),也是生地黃對IPF起治療作用的機(jī)制之一[10～12]。因此，生地注射液可抑制炎癥反應(yīng)，減少氣道腺體的分泌，減少痰液，控制肺泡－毛細(xì)血管膜增厚，促進(jìn)肺泡和肺泡周圍毛細(xì)血管內(nèi)血液的氣體交換，從而改善患者的氧分壓和氧飽和度，糾正心肺耦聯(lián)異常，可在一定程度上提高氧的運(yùn)輸和利用能力，減輕了氣體彌散、能量代謝障礙，最終提高了患者的勞力耐受性。

[1]中華醫(yī)學(xué)會呼吸病分會特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化疾病學(xué)組.特發(fā)性肺（間質(zhì)）纖維化診斷和治療指南（草案）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2002，25（8）：460 ～465.

[2]中華人民共和國衛(wèi)生部.中藥新藥臨床指導(dǎo)研究原則[M]. 北京：中國醫(yī)學(xué)科技出版社，2002：54 ～58，80.

[3]陳灝珠.實(shí)用內(nèi)科學(xué)[M].第12版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：1460～1461.

[4]Tsai SL，Liaw YF，Lai CL，et al.Repatitis cvims variarts circumventing cytotoxic tlympnocyte tivity as a mechanism of chronicity[J].Gas－ troenterology，1998，115(4）：954.

[5]Artin S，Jiirgen B，Giinter F.Cardiorespiratory responses to incre－mental exercise in patients with systemic sclerosis[J].Chest，1996，110(6）：1520 ～ 1525.

[6]馬慧.運(yùn)動心肺功能試驗(yàn)對特發(fā)性肺纖維化早期診斷價(jià)值探討[J]. 中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2004，11（24）：672 ～673.

[7]韓萍.特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的中醫(yī)治療[J].青島醫(yī)藥衛(wèi)生，2004，36(2）：115.

[8]王書臣，崔天紅，王偉，等.彌漫性間質(zhì)性肺病辨證心得[J]. 中醫(yī)雜志，1998，39(9）：533.

[9]張煒，畢小利.生地對特發(fā)性彌漫性間質(zhì)性肺病基質(zhì)重建調(diào)控作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2001，6(7）：34.

[10]譚曉曉，蔣歡歡.原子吸收光譜法測定中藥生地和熟地中3種微量元素的含量 [J].河北北方學(xué)院學(xué)報(bào) (自然科學(xué)版），2007，23（5）5：9 ～ 11.

[11]沈映君.中藥藥理學(xué)[M].第2版.上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2002：59～60.

[12]劉力生.生地對大鼠肺間質(zhì)成纖維細(xì)胞Ⅰ、Ⅲ型膠原表達(dá)的作用[J]. 中成藥，2008，30（2）：175 ～ 178.