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        (S)-3-氯-1-苯基丙醇合成的兩種方法的比較研究

        2010-12-02 02:19:42徐姜炎歐志敏楊根生
        浙江化工 2010年1期
        關(guān)鍵詞:苯丙酮丙醇胚芽

        徐姜炎 歐志敏 楊根生

        (浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院,浙江杭州310014)

        (S)-3-氯-1-苯基丙醇合成的兩種方法的比較研究

        徐姜炎 歐志敏 楊根生

        (浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院,浙江杭州310014)

        采用(S)-BINAP-Ru催化劑催化3-氯苯丙酮合成(S)構(gòu)型的3-氯-1-苯基丙醇,收率75%,ee值99%。經(jīng)生物篩選得到更為經(jīng)濟(jì)的生物催化劑胡蘿卜活性胚芽,此生物組織具有還原3-氯苯丙酮活性,制備得到(S)-3-氯-1-苯基丙醇,產(chǎn)率78%,ee值98%。

        3-氯苯丙酮;(S)-3-氯-1-苯基丙醇;催化劑

        在手性藥物的發(fā)展領(lǐng)域中,人們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到外消旋藥物中對(duì)映異構(gòu)體的錯(cuò)誤使用是一種嚴(yán)重的問(wèn)題,因?yàn)椴煌瑢?duì)映異構(gòu)體的藥物、農(nóng)藥、香料等具有不同的活性,有些甚至是相反的活性。不具有醫(yī)藥活性的對(duì)映體的毒副作用可能比具有醫(yī)藥活性的對(duì)映體大得多[1]。

        抑郁癥是危害人類健康的一種較為普遍精神疾病,研究及臨床應(yīng)用表明具有光學(xué)活性的抗抑郁藥物氟西汀、托莫西汀及尼索西汀等對(duì)治療抑郁癥具有顯著療效。托莫西汀合成中,S-3-氯-1-苯基丙醇是重要光學(xué)活性中間體[2],其制備一般通過(guò)潛手性酮或酯的不對(duì)稱催化還原得到。手性催化劑的選擇、反應(yīng)及分離條件的優(yōu)化都是手性藥物研究的熱點(diǎn)[3]。

        1 實(shí)驗(yàn)及方法

        1.1 試劑和方法

        熔點(diǎn)用WRS-1A數(shù)字熔點(diǎn)測(cè)定儀測(cè)得;HNMR譜的測(cè)定用Mercury Plus型核磁共振儀;Nicolet NEXUS470型傅立葉變換紅外色譜儀;RE-52A型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器,85-1型磁力攪拌器,SHZ-3型循環(huán)水式真空泵,XT-5201-R40HG低溫恒溫液浴循環(huán)兩用槽等。

        3-氯苯丙酮,(S)-3-氯-1-苯基丙醇、(S)-BINAP-Ru、H2、石油醚等均為市購(gòu)試劑。

        1.2 實(shí)驗(yàn)部分

        以3-氯苯丙酮為其實(shí)原料,用不同手性催化劑催化制備(S)-3-氯-1-苯基丙醇。合成設(shè)計(jì)路線見(jiàn)圖1。

        1.2.1 (S)-BINAP-Ru 催化合成(S)-3-氯-1-苯基丙醇

        3-氯苯丙酮(84.3 g),DMF(2 L),室溫下通入氬氣后加(S)-BINAP-Ru(5 g),通入氫氣,然后快速升溫到80~90℃,保溫加氫,持續(xù)反應(yīng)30 min左右,冷卻,放出氫氣,過(guò)濾,減壓回收DMF,殘?jiān)谷胨嘀校宜嵋阴ポ腿?,無(wú)水MgSO4干燥,減壓脫去乙酸乙酯,得到(S)-3-氯-1-苯基丙醇 63.75 g,收率75%。

        1.2.2胡蘿卜胚芽催化合成(S)-3-氯-1-苯基丙醇

        自制胡蘿卜胚芽約5 g,75%乙醇浸泡10 min,5%次氯酸鈉消毒5 min,無(wú)菌水洗滌轉(zhuǎn)入250 mL MS培養(yǎng)基中預(yù)培養(yǎng)24 h,加入底物3-氯苯丙酮(0.84 g),28 ℃,120 r/min 下轉(zhuǎn)化 48 h,濾去胚芽組織,乙酸乙酯萃取后減壓回收乙酸乙酯,石油醚重結(jié)晶得白色固體0.664 g,收率78%。

        1.2.3 分析方法

        實(shí)驗(yàn)所得固體用安捷倫1200液相色譜儀分析檢測(cè)。色譜柱為手性柱Daicel OB-H;流動(dòng)相為正己烷/異丙醇(80/20);紫外檢測(cè)波長(zhǎng) 254 nm。

        2 結(jié)果與討論

        2.1 實(shí)驗(yàn)產(chǎn)物經(jīng)熔點(diǎn)、紅外、核磁表征確認(rèn)

        1H NMR(CDCl3,500MHz)δ:7.36(5H,苯環(huán)),4.8(H,PhCH(OH)CH2),3.75~3.55(2H,CH2Cl),2.26~2.12(2H,PhCH(OH)CH2),1.96(H,PhCH(OH)CH2);

        m.p.:57.5~59℃;

        IR(KBr):ν(cm-1),3259,2952,1496,1453,794。

        2.2 實(shí)驗(yàn)考察了二種催化劑

        化學(xué)催化劑(S)-BINAP-Ru和生物催化劑胡蘿卜活性胚芽,他們都能有效的將3-氯苯丙酮催化轉(zhuǎn)化為S構(gòu)型的3-氯苯丙醇,其中在使用化學(xué)催化劑過(guò)程中需要加氫,加壓3 MPa,高溫條件下反應(yīng),且催化劑本身容易氧化,難保存,工業(yè)化放大生產(chǎn)困難。

        而生物催化劑胡蘿卜活性胚芽經(jīng)種植培養(yǎng)可得,來(lái)源廣,獲取非常方便,且轉(zhuǎn)化反應(yīng)過(guò)程無(wú)需高溫高壓加氫步驟,實(shí)驗(yàn)在常壓,28℃下催化轉(zhuǎn)化,適宜工業(yè)化放大生產(chǎn),極具生產(chǎn)實(shí)踐意義。

        表1 胡蘿卜芽與S-BINAP-Ru還原3-氯苯丙酮結(jié)果Table1 reduction results of 3-chloropiopanephanone by catalyst

        3 結(jié)論

        本文通過(guò)比較生物催化劑和化學(xué)催化劑的利弊,篩選出了可供生產(chǎn)試驗(yàn)的新型生物催化劑,且反應(yīng)過(guò)程更加溫和,無(wú)需加熱加壓,后處理簡(jiǎn)單,適宜規(guī)模化生產(chǎn)。

        [1]趙妍,曹映玉,王萬(wàn)得,等.氟西汀對(duì)映體的不對(duì)稱合成[J],天津化工,2003,17(3):18-22.

        [2]Huang H L,Liu L T,Chen SF,et al.The synthesis of a chiralfluoxetine intermediate by catalytic enantioselective hydrogenation of benzoylacetamide[J].Tetrahedron:Asymmetry,1998,9(10):1637-1640.

        [3]Ramachandran P V,Gong B Q,Brown Herbert C.A remarkable inversion in configuration of the product alcohols from the asymmetric reduction of ortho-hydroxyacetophenones with β-chlorodiisopinocampheylborane,[J].Tetrahedron Letters,1994,35(14):2141-2144.

        Study on Two Synthesis Methods of(S)-3-chloro-1-phenylpropanol

        XU Jiang-yan,OU Zhi-min,YNAG Gen-sheng
        (Zhejiang University of Technology,Hangzhou 310014,China)

        (S)-BINAP-Ru as a catalyst was used in synthesis of (S)-3-chlorophenylpropanol from 3-chorophenylpropanone,the yield is 75%and ee is 99%.The good yield (78%)and high ee value (98%)is obtained when carrot's root used as a catalyst,find a more useful and economical biocatalyst.

        3-chloropropiophenone;(S)-3-chloro-1-phenylpropanol;catalyst

        1006-4184(2010)01-0020-02

        2009-04-09

        浙江省重大科技攻關(guān)項(xiàng)目(2007C33047)

        徐姜炎(1980-),男,在讀研究生。

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