趙士海，胡慶柳，鐘志勇，饒子亮，王 剛，陳系古

(1.廣東省醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，佛山 528248;2.深圳市清華大學(xué)研究院，深圳 518057)

膠原/纖維蛋白止血效果觀察

趙士海1，胡慶柳2，鐘志勇1，饒子亮1，王 剛1，陳系古1

(1.廣東省醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，佛山 528248;2.深圳市清華大學(xué)研究院，深圳 518057)

目的 研究膠原/纖維蛋白對(duì)新西蘭兔的止血作用，并與膠原蛋白海綿止血效果作比較。方法 選用膠原/纖維蛋白止血貼，對(duì)新西蘭兔耳部動(dòng)、靜脈出血、耳表創(chuàng)面、股動(dòng)脈割傷、肝損傷、體表創(chuàng)面進(jìn)行止血試驗(yàn)，同時(shí)與膠原蛋白海綿止血效果作比較，觀察其止血時(shí)間、失血量、敷料與創(chuàng)面的粘合等情況，并定期觀察創(chuàng)面愈合、體內(nèi)吸收和抗炎情況。結(jié)果 膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼組、膠原蛋白海綿組新西蘭兔耳動(dòng)、靜脈、耳表創(chuàng)面、股動(dòng)脈割傷、標(biāo)準(zhǔn)肝創(chuàng)傷的止血時(shí)間與對(duì)照組比較，差異顯著(P<0.05)。膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼組新西蘭兔耳動(dòng)、靜脈、耳表創(chuàng)面的止血時(shí)間與膠原蛋白海綿組，差異顯著(P<0.05)。膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼組、膠原蛋白海綿組動(dòng)物的耳表創(chuàng)面、標(biāo)準(zhǔn)肝創(chuàng)傷失血量與對(duì)照組比較，差異顯著(P<0.05)。體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)肝創(chuàng)傷、體表創(chuàng)傷后期觀察，膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼與膠原蛋白海綿均能在21d內(nèi)完全吸收，未見(jiàn)炎癥反應(yīng)。結(jié)論 膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼對(duì)新西蘭兔耳動(dòng)脈割傷、耳靜脈割傷、耳標(biāo)創(chuàng)傷、股動(dòng)脈割傷和標(biāo)準(zhǔn)肝損傷模型都具有明顯的止血作用，體表創(chuàng)面?zhèn)诨謴?fù)良好，體內(nèi)吸收速度快，具有一定的抗炎作用，而且在新西蘭兔耳動(dòng)脈、耳靜脈割傷和耳表創(chuàng)傷的止血效果明顯優(yōu)于膠原蛋白海綿。膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼是一種較安全有效的局部止血生物材料。

膠原/纖維蛋白;止血;新西蘭兔

隨著生物醫(yī)學(xué)工程的不斷發(fā)展，生物醫(yī)用材料日益受到人們的關(guān)注。膠原蛋白作為一種天然生物材料，因其具有低抗原性、生物可降解性、優(yōu)越的生物相容性并且還有利于細(xì)胞貼附和遷移等特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)用材料領(lǐng)域。膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼是一種以豬、?；蝰R腿肌腱為原料生產(chǎn)的膠原海綿，再在其表面涂敷纖維蛋白原和凝血酶而制成的可用于內(nèi)臟及體表創(chuàng)傷止血的可吸收醫(yī)用敷料。本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用膠原/纖維蛋白復(fù)合制備的止血材料，通過(guò)對(duì)新西蘭兔失血模型作用效果的研究，來(lái)解決目前止血材料存在的止血效果不理想、降解慢、抗炎作用不明顯等問(wèn)題。

1 材料和方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

新西蘭兔，普通級(jí)，體重1.5 ～2.5 kg，由廣東省醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供［SCXK(粵)2003-0002，合格證號(hào):2007A006］。

1.2 主要試劑和儀器

膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼，由深圳市清華大學(xué)研究院提供，批號(hào):20080105。膠原蛋白海綿，上海其勝生物制劑有限公司生產(chǎn)，批號(hào)071072。麻醉藥:速眠新，解放軍農(nóng)牧獸醫(yī)研究所產(chǎn)品，批號(hào):20071109。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1 膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼對(duì)新西蘭兔耳部靜脈出血的止血性能研究:新西蘭兔，15只，隨機(jī)分為對(duì)照組，膠原蛋白海綿組，膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼組，每組5只。麻醉，在右耳耳緣靜脈周圍去毛，輕彈幾下。距耳尖部8 cm處割斷耳緣靜脈，5 s后將相應(yīng)受試物敷于傷口，對(duì)照組壓敷消毒海綿;膠原蛋白海綿組壓敷膠原蛋白海綿;膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼組壓敷膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼。每隔30 s觀察傷口的流血情況，記錄止血時(shí)間。止血時(shí)間(s):記錄從切斷靜脈至不再出血的時(shí)間。

1.3.2 膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼對(duì)新西蘭兔耳部動(dòng)脈血管割傷的止血性能研究:新西蘭兔，15只，隨機(jī)分為對(duì)照組，膠原蛋白海綿組，膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼組，每組5只。麻醉，在左耳耳緣動(dòng)脈周圍去毛，輕彈幾下。距耳尖部8 cm處割斷耳緣動(dòng)脈，5 s后將相應(yīng)受試物敷于傷口，空白對(duì)照組壓敷消毒海綿;膠原蛋白海綿組壓敷膠原蛋白海綿;膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼組壓敷膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼。每隔30 s觀察傷口的流血情況，記錄止血時(shí)間。

1.3.3 膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼對(duì)新西蘭兔耳表創(chuàng)面的止血性能研究:新西蘭兔，20只，隨機(jī)分為2組，每組10只。1組新西蘭兔左耳用膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼，右耳用無(wú)菌藥棉進(jìn)行常規(guī)治療，另1組新西蘭兔左耳使用膠原蛋白海綿進(jìn)行治療。無(wú)菌條件下于新西蘭兔左右耳緣末1/3處，用消毒后的剪刀橫剪一約1 cm長(zhǎng)的傷口，傷口從耳緣橫切新西蘭兔耳朵，左右受到同樣剪傷。于5 s后將相應(yīng)受試物敷于傷口，用手按壓，每隔20 s觀察損傷部位的止血情況，并用藥棉吸附所出血液，以不再滲血、出血為止血時(shí)間，并計(jì)算失血量。失血量 =止血后藥棉和受試物的重量-操作前精確稱量的藥棉和受試物重量。

1.3.4 膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼對(duì)新西蘭兔股動(dòng)脈割傷的治療研究:新西蘭兔，15只，隨機(jī)分為對(duì)照組，膠原蛋白海綿組，膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼組，每組5只。麻醉后，固定在實(shí)驗(yàn)臺(tái)。無(wú)菌條件下鈍性分離股動(dòng)脈，將股動(dòng)脈切開(kāi)3/4，自由噴血5 s鐘。對(duì)照組用無(wú)菌紗布止血;膠原蛋白海綿組采用膠原蛋白海綿止血;膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼組使用膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼進(jìn)行止血。加壓壓力2 kg，每隔30 s觀察一次，直至不出血為止，記錄止血時(shí)間。

1.3.5 膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼對(duì)新西蘭兔標(biāo)準(zhǔn)肝創(chuàng)傷模型的治療研究:新西蘭兔，30只，隨機(jī)分為對(duì)照組，膠原蛋白海綿組，膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼組，每組10只。麻醉后，固定在實(shí)驗(yàn)臺(tái)，在無(wú)菌條件下開(kāi)腹，暴露肝臟，并在肝表面切除約1 cm ×1 cm的肝組織，造成出血?jiǎng)?chuàng)面。對(duì)照組給予消毒海綿止血，膠原蛋白海綿組給予膠原蛋白海綿，膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼組給予膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼，敷壓傷口，觀察止血情況，記錄止血時(shí)間，測(cè)量出血量。術(shù)后縫合傷口，動(dòng)物單籠飼養(yǎng)，自由飲水進(jìn)食，觀察新西蘭兔存活情況。于術(shù)后第2天、第7天各組取2只新西蘭兔，術(shù)后第14天和第21天各取3只新西蘭兔，剖腹觀察腹腔內(nèi)粘連、腹腔內(nèi)感染及肝臟愈合情況。

1.3.6 膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼對(duì)新西蘭兔體表創(chuàng)面的止血抗炎性能研究:新西蘭兔，15只，隨機(jī)分為對(duì)照組，膠原蛋白海綿組，膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼組，每組5只。麻醉后在脊柱兩側(cè)剪毛，面積約6 cm ×10 cm。無(wú)菌條件下使用7#注射器針頭在脫毛區(qū)皮膚“#”型劃傷(以滲血而無(wú)明顯出血為度)，對(duì)照組動(dòng)物敷無(wú)菌藥棉，膠原蛋白海綿組動(dòng)物敷膠原蛋白海綿，膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼組敷膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼。使用紗布繃帶腹部纏繞固定。12 h后去掉外敷物，記錄創(chuàng)面情況，用生理鹽水清洗，更換外敷物，每日1次，連續(xù)3 d。3 d后去掉外敷受試物，使創(chuàng)面自然恢復(fù)，每日觀察記錄創(chuàng)面情況，連續(xù)12 d，每天觀察動(dòng)物整理情況及受損區(qū)的紅腫、結(jié)痂、脫痂等情況。

2 結(jié)果

2.1 膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼對(duì)新西蘭兔耳部動(dòng)、靜脈出血的止血性能研究

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼組、膠原蛋白海綿組新西蘭兔耳動(dòng)脈的止血時(shí)間與對(duì)照組比較，差異顯著(P<0.05)。膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼組新西蘭兔耳動(dòng)脈的止血時(shí)間與膠原蛋白海綿組，差異顯著(P<0.05)。膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼組、膠原蛋白海綿組新西蘭兔耳靜脈的止血時(shí)間與對(duì)照組比較，差異極顯著(P<0.01)。膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼組新西蘭兔耳靜脈的止血時(shí)間與膠原蛋白海綿組，差異極顯著(P<0.01)(表 1)。

表1 膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼對(duì)新西蘭兔耳部動(dòng)、靜脈止血時(shí)間的影響Tab.1 The effect of hemostasis time of composite collagen and fibrin hemostatic paste for ear artery and ear vein of New Zealand rabbit

2.2 膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼對(duì)新西蘭兔耳表創(chuàng)面的止血性能研究

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在耳表創(chuàng)面的止血時(shí)間方面，膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼組、膠原蛋白海綿組動(dòng)物的止血時(shí)間與對(duì)照組比較，差異顯著(P<0.05)。膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼組動(dòng)物的止血時(shí)間與膠原蛋白海綿組比較，差異顯著(P<0.05)。膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼組、膠原蛋白海綿組動(dòng)物的失血量與對(duì)照組比較，差異顯著(P<0.05)。膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼組動(dòng)物的失血量與膠原蛋白海綿組比較，差異不顯著(P<0.05)(表 2)。

2.3 膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼對(duì)新西蘭兔股動(dòng)脈割傷止血時(shí)間的影響

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在新西蘭兔股動(dòng)脈割傷的止血時(shí)間方面，膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼組、膠原蛋白海綿組動(dòng)物的止血時(shí)間與對(duì)照組比較，差異極顯著(P<0.01)。膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼組動(dòng)物的止血時(shí)間與膠原蛋白海綿組比較，無(wú)顯著性差異(P>0.05)(表 3)。

表2 膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼對(duì)新西蘭兔耳表創(chuàng)面止血效果的影響Tab.2 The effect of the wound surface of ear of composite collagen and fibrin hemostatic paste in New Zealand rabbit

表3 膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼對(duì)新西蘭兔股動(dòng)脈割傷的止血效果的影響Tab.3 The effect of the wound of ear artery of composite collagen and fibrin hemostatic paste in New Zealand rabbit

2.4 膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼對(duì)新西蘭兔標(biāo)準(zhǔn)肝創(chuàng)傷模型的治療研究

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在新西蘭兔標(biāo)準(zhǔn)肝創(chuàng)傷模型的研究中，膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼組、膠原蛋白海綿組動(dòng)物的止血時(shí)間與對(duì)照組比較，差異極顯著(P<0.01)。膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼組動(dòng)物的止血時(shí)間與膠原蛋白海綿組比較，無(wú)顯著型差異(P>0.05)。膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼組、膠原蛋白海綿組動(dòng)物的失血量與對(duì)照組比較，差異極顯著(P<0.01)。膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼組動(dòng)物的失血量與膠原蛋白海綿組比較，無(wú)顯著型差異(P>0.05)(表 4)。

表4 膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼對(duì)新西蘭兔標(biāo)準(zhǔn)肝創(chuàng)傷模型的止血效果的影響Tab.4 The effect of the injury of liver of composite collagen and fibrin hemostatic paste in New Zealand rabbit

對(duì)新西蘭兔標(biāo)準(zhǔn)肝創(chuàng)傷模型術(shù)后解剖觀察結(jié)果如下:2 d:膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼和膠原蛋白海綿與創(chuàng)面粘附良好，周圍被大網(wǎng)膜包裹，止血貼形成膠狀物質(zhì)附著在創(chuàng)口上，未見(jiàn)出血，膠原蛋白海綿組創(chuàng)傷肝臟可見(jiàn)一定程度腫大;7 d:兩種止血貼均與創(chuàng)傷口粘附良好，海綿與凝血塊在創(chuàng)面上形成一完整覆蓋物，傷口周圍有一層白色薄膜，傷口恢復(fù)良好;14 d:兩種止血貼均已經(jīng)被基本吸收，未見(jiàn)粘連，與血凝塊在創(chuàng)面上形成一層完整的覆蓋物，傷口周圍覆蓋一層白色的薄膜，創(chuàng)口恢復(fù)良好，未見(jiàn)肝臟腫大;21 d:兩止血貼組創(chuàng)口恢復(fù)良好，未見(jiàn)粘連，止血貼被完全吸收，創(chuàng)口處可見(jiàn)一層薄薄的白色組織，肝臟未見(jiàn)異常。

綜合以上觀察結(jié)果，膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼和膠原蛋白海綿同樣具有良好的親水性，止血速度快，與創(chuàng)面具有較強(qiáng)的粘附力，用于肝臟止血后。局部無(wú)異常刺激反應(yīng)，體內(nèi)吸收速度快。

2.5 膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼對(duì)新西蘭兔體表創(chuàng)面的恢復(fù)研究

通過(guò)12 d的觀察，各組動(dòng)物已基本脫痂痊愈，膠原蛋白海綿組和膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼動(dòng)物的創(chuàng)面觀察以及愈合情況，與對(duì)照組比較無(wú)明顯差異。對(duì)照組有3只受試新西蘭兔的傷口于第3天開(kāi)始出現(xiàn)輕微紅腫，第5天紅腫開(kāi)始消退。膠原蛋白海綿組和膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼動(dòng)物的創(chuàng)面未 見(jiàn)異常情況(表5)。

表5 膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼對(duì)新西蘭兔體表創(chuàng)面的恢復(fù)研究Tab.5 The recuperate study of body raw surface of composite collagen and fibrin hemostatic paste in New Zealand rabbit

3 討論

膠原止血海綿作為醫(yī)用生物材料，具有安全可靠性［1、2］。本試驗(yàn)涉及一種以豬、?；蝰R腿肌腱為原料生產(chǎn)的膠原海綿，再在其表面涂敷纖維蛋白原和凝血酶而制成的可用于內(nèi)臟及體表創(chuàng)傷止血的可吸收醫(yī)用敷料-膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼。用一般纖維蛋白膠時(shí)，先要把纖維蛋白原溶液和凝血酶溶液混合，再把混合液敷在傷口上，利用生化止血反應(yīng)，僅能止住細(xì)小靜脈和毛細(xì)血管的出血;膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼上已經(jīng)附有纖維蛋白原和凝血酶，可以即時(shí)敷在傷口上，纖維蛋白原和凝血酶與血、淋巴液或生理鹽水接觸后便會(huì)溶解，凝血反應(yīng)即開(kāi)始(生化止血)，同時(shí)膠原海綿立即變成薄而致密的敷料緊緊粘附在傷口或器官的表面(機(jī)械止血)，同時(shí)具有生化止血和機(jī)械止血的功能，從而提高止血效果。

由實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可知，膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼對(duì)新西蘭兔耳動(dòng)脈割傷、耳靜脈割傷、耳標(biāo)創(chuàng)傷、股動(dòng)脈割傷和標(biāo)準(zhǔn)肝損傷模型都具有明顯的止血作用，而且在新西蘭兔耳動(dòng)脈、耳靜脈割傷和耳表創(chuàng)傷的止血效果明顯優(yōu)于膠原蛋白海綿。從實(shí)驗(yàn)過(guò)程中看出，肝臟表淺切口外用膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼和膠原蛋白海綿兩種止血材料，均能即刻止血，出血量少，兩種材料均能與創(chuàng)面形成較為牢固的粘附，促進(jìn)凝血過(guò)程［3－6］。在后期觀察中發(fā)現(xiàn)，用膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼處理的體表創(chuàng)面?zhèn)诨謴?fù)良好，體內(nèi)吸收速度快，術(shù)后14 d已有大部分降解，術(shù)后21 d基本完全降解吸收，且局部無(wú)異常刺激，未見(jiàn)炎癥反應(yīng)，這與膠原的抗原性低，細(xì)胞親和力高，引起局部刺激反應(yīng)小有關(guān)［7］。此外，膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼與創(chuàng)面接觸時(shí)，除吸附血小板促進(jìn)凝血外，還可激活和誘導(dǎo)各種生長(zhǎng)因子［8］，加速細(xì)胞吞噬作用，通過(guò)巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞的吞噬作用，祛除降解碎片［7］。而且，膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼克服了單純膠原蛋白海綿的力學(xué)能力差，急促的出血會(huì)沖破膠原體本身和溶解速度太快，影響止血效果和使用的安全性等缺點(diǎn)［9］。

膠原/纖維蛋白復(fù)合止血貼與機(jī)體生物相容性好，在體內(nèi)可徹底降解;生化止血和機(jī)械止血相結(jié)合，大大提高了止血效能，不但能止住毛細(xì)血管的滲血，還能止住小動(dòng)脈、靜脈的出血，大大拓展了臨床應(yīng)用范圍，可用于內(nèi)臟手術(shù)止血和較大的體表創(chuàng)傷止血，其在體內(nèi)的降解速度可通過(guò)加入某種酶的量調(diào)控，最快可在半個(gè)月內(nèi)徹底降解。更符合臨床應(yīng)用的實(shí)際要求。

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Observation on the Hemostasis Effect of Collagen/fibrin Composite Hemostasis Paste

ZHAO Shi-hai1，HU Qing-liu2，ZHONG Zhi-yong1，RAO Zi-liang1，WANG Gang1，CHEN Xi-gu1
(1.Guangdong Medical Laboratory Animal Center，F(xiàn)oshan 528248，China;2.Research Institute of Tsinghua University in Shenzhen，Shenzhen 518057，China)

ObjectiveTo study the hemostasis effect of collagen and fibrin combination in New Zealand rabbit，and to compare its effect with collagen sponge.MethodsHemostasis experiments on ear arterial and venous bleeding，wound surface of the ear，incision of the femoral artery，injury of liver and wound surface of body were carried out on New Zealand rabbits.At the same time，its effect of hemostasis was compared with collagen sponge in terms of bleeding time，blood loss and binding of wound and dressings.Also，the healing of wound，its absorption in the body and antiinflammatory effect were regularly observed.ResultsCompared to control group，both collagen/fibrin composite hemostatic(bandage)and collagen sponge had significant differences in hemostasis time of the ear artery and the ear vein，the wound surface of ear，the incision of the femoral artery and the injury of liver(P<0.05).Compared with the collagen sponge group，the composite hemostatic paste group had a significant difference in the hemostasis time of either ear arterial and venous bleeding or the wound surface of ears in New Zealand rabbit(P<0.05).Compared to the control group，the blood loss of the wound surface of ear and the injury of liver，group of collagen and fibrin composite had a significantdifference.It was observed that both collagen/fibrin composite hemostatic collagen paste and collagen sponge could be completely absorbed within 21 days without inflammatory response under the condition of either standard trauma of liver in vivo or superficial trauma.ConclusionThe collagen and fibrin combination hemostatic had a significant hemostasis effect in the ear arterial and venous bleeding，the wound surface of ears，the injury of femoral artery and the injury of liver in New Zealand rabbit.And the superficial wound recovered well.The paste was absorbed fast in the body and had a certain antiinflammatory effect.Furthermore，its hemostatic effect was better than collagen sponge in ear artery and ear vein cut and superficial wound of the ear in New Zealand rabbit.Thus，the collagen and fibrin composite hemostatic paste may be a kind of safe and effective local haemostasis biological material.

Collagen and fibrin;Hemostasis effect;New Zealand rabbit

R331.1

A

1671-7856(2010)05-0061-05

廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目(2008A060202002)。

趙士海(1981－)，男，實(shí)習(xí)研究員，從事實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和比較醫(yī)學(xué)研究工作。

王剛(1966－)，男，高級(jí)獸醫(yī)師，從事實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和比較醫(yī)學(xué)研究工作。E-mail:gdmlac@gmail.com

2009-12-01