梁國棟， 張逸偉， 林東恩

(華南理工大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院，廣東 廣州 510640)

自從發(fā)現(xiàn)金剛烷胺類具有抗病毒的生理活性后，引起了各國科學(xué)工作者的普遍重視，尤其在醫(yī)藥領(lǐng)域得到了新的應(yīng)用，除了有抗病毒藥物外，還開發(fā)出老年癡呆癥治療藥物、腦血管擴張劑、抗腫瘤藥物等等[1～5]。目前，國內(nèi)外已有批文準(zhǔn)許生產(chǎn)的金剛烷衍生物藥物主要有三種，金剛烷胺鹽酸鹽、金剛烷乙胺鹽酸鹽和鹽酸美金剛胺(1， Chart 1),并在不同地區(qū)上市。1作為世界范圍內(nèi)第一個用于治療中、重度老年癡呆癥的藥物，同時也是第一個目前唯一一個上市的NMDA受體拮抗藥，其市場潛力巨大[6,7]。

近年來，研究發(fā)現(xiàn)美金剛胺衍生物不僅保持原來母體顯著藥效的同時，還能降低谷氨酸對神經(jīng)損傷[8]。通過對美金剛胺的化學(xué)修飾，引入已知有效藥物分子基團后，促進藥物分子更易通過細(xì)胞膜，改變藥物自身的立體結(jié)構(gòu)，使其更適合體內(nèi)藥物——受體構(gòu)造，從而充分發(fā)揮或提高原藥物的作用，減少對人體的毒副作用[9]。

本文以1為起始原料，分別與對硝基苯甲酰氯，芐氧羰基纈氨酸經(jīng)?；磻?yīng)和催化加氫反應(yīng)，合成了兩個新型的美金剛胺衍生物——N-對氨基苯甲?；澜饎偘?3)和纈氨酰基美金剛胺(6)(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和IR表征。該路線具有條件溫和、工藝流程簡單、分離提純?nèi)菀准昂筇幚碇亟Y(jié)晶即可得到高純度的產(chǎn)物等優(yōu)點。

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

SGWX-4型顯微熔點儀(上海棱譜儀器儀表有限公司)；Bruker Avance Digital 400 MHz核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Bruker Tensor 27型傅里葉變換紅外光譜儀(KBr壓片);60F254薄層硅膠板,德國Merck公司。

所用試劑均為市售分析純或化學(xué)純。

1.2 3的合成

(1)N-對硝基苯甲?；澜饎偘?2)的合成

在單口燒瓶中依次加入1 0.60 g(2.78 mmol)，二氯甲烷10 mL和三乙胺0.58 g(5.73 mmol)，冰浴中攪拌15 min；緩慢滴加對硝基苯甲酰氯0.62 g(3.34 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液，滴畢,冰浴中反應(yīng)15 min；常溫反應(yīng)反應(yīng)2 h。過濾，濾液于40 ℃旋蒸至干，用混合溶劑[A=V(環(huán)己烷) ∶V(乙酸乙酯)=6 ∶1]重結(jié)晶，置冰箱中過夜。過濾，濾餅于60 ℃干燥得白色鱗片狀晶體2 0.75 g，產(chǎn)率82.1%， m.p.140 ℃～144 ℃；1H NMRδ: 8.27(d,J=8.8 Hz, 2H), 7.87(d,J=8.4 Hz, 2H), 5.86(s, 1H), 2.22(t,J=2.8 Hz, 1H), 1.97(d,J=2.4 Hz, 2H), 1.78(q,J=5.6 Hz, 4H), 1.40(q,J=12.0 Hz, 4H), 1.24(q,J=6.8 Hz, 2H), 0.90(s, 6H)； IRν: 3 413(N-H)， 1 668(C=O)， 1 512(酰胺Ⅱ峰)， 1 334(NO2)， 1 314(酰胺Ⅲ峰), 1 600, 1 482, 1 451(苯環(huán)骨架) cm-1。

(2) 3的合成

在高壓釜中加入Pd/C 0.1 g，緩慢加入經(jīng)冷凍的甲醇30 mL，攪拌下加入2 1.0 g(3.05 mmol)，減壓抽真空后通入H2；再減壓排空后通入H2，于0.2 MPa反應(yīng)1 h(TLC跟蹤，展開劑：A=1 ∶1)。過濾，濾液用無水MgSO4干燥，靜置片刻后過濾；濾液于60 ℃旋蒸至干得黃色固體3 0.91 g，產(chǎn)率100%， m.p.92 ℃～98 ℃；1H NMRδ: 7.55(d,J=8.4 Hz ,2H), 6.65(d,J=8.4 Hz, 2H), 5.72(s, 1H), 3.61(m,J=2.0 Hz, 2H), 2.18(s, 1H), 1.95(s, 2H), 1.77(t,J=12.4 Hz, 4H), 1.38(q,J=12.0 Hz, 4H), 1.20(q,J=12.4 Hz, 2H), 0.88(s, 6H)； IRν: 3 342(NH2)， 1 668(C=O)， 1 627(NH2)， 1 315(酰胺Ⅲ峰)， 1 538， 1 505， 1 453(苯環(huán)骨架) cm-1。

1．3 6的合成

(1) 芐氧羰基纈氨酰基美金剛胺(5)的合成

在單口燒瓶中依次加入芐氧基羰基纈氨酸5.04 g(20.1 mmol)，三乙胺2.66 g(26.3 mmol)和二氯甲烷30 mL，冰浴中反應(yīng)15 min;緩慢滴加氯甲酸乙酯2.20 g(20 mmol)的二氯甲烷(30 mL)溶液，滴畢,繼續(xù)反應(yīng)1.5 h(TLC跟蹤，展開劑：A=4 ∶1)得化合物4。加入1 4.0 g(18.6 mmol)和三乙胺2.66 g(26.3 mmol)，攪拌反應(yīng)1 h(TLC跟蹤)。過濾，濾液用水(3×30 mL)洗滌，用無水MgSO4干燥；減壓蒸去二氯甲烷后再加入石油醚30 mL，冷凍4 h。過濾，濾餅烘干得白色粉末5 3.8 g，產(chǎn)率49.6%， m.p.152 ℃～154 ℃；1H NMRδ: 7.35(m, 5H), 5.47(s, 1H), 5.34(s, 1H), 5.10(s, 2H), 3.79(t,J=7.6 Hz, 1H), 2.12(s, 1H), 2.04(s, 1H),1.81(s, 2H), 1.62(s, 4H), 1.32(q,J=6.8 Hz, 6H), 0.84(s, 6H)； IRν: 3 302(NH)， 1 647(C=O)， 1 557(酰胺Ⅱ峰)， 1 285(酰胺Ⅲ峰)， 730(仲胺NH) cm-1。

(2) 6的合成

在高壓釜中加入5 2.00 g(4.85 mmol)， Pd/C 0.20 g及甲醇80 mL，減壓抽真空后通入H2；再減壓排空后通入H2，于0.2 MPa反應(yīng)1 h；抽去未反應(yīng)的H2和CO2，再通入H2至至不再吸氫為止(約75 min);于0.2 MPa反應(yīng)45 min(TLC跟蹤，展開劑：A=4 ∶1)。過濾，濾液減壓蒸去甲醇得一無色油狀液，加石油醚20 mL，用鹽酸調(diào)至弱酸性后有晶體析出,過濾，濾餅用適量的乙酸乙酯和石油醚洗滌，于80 ℃烘干得白色粉末6 1.03 g，產(chǎn)率76.9%， m.p.>200℃；1H NMR(DMSO-d6)δ: 7.99(s, 1H), 3.54(d,J=5.2 Hz, 1H), 2.50(s, 2H), 2.09(t,J=2.8 Hz, 1H), 2.03(q,J=6.8 Hz, 1H), 1.79(s, 2H), 1.60(t,J=5.2 Hz, 4H), 1.29(q,J=12.0 Hz, 4H), 1.11(s, 2H), 0.92(q,J=1.68 Hz, 6H), 0.82(s, 6H)； IRν: 3 468， 3 302(NH)， 1 684(C=O)， 1 545(酰胺Ⅱ峰)， 1 305(酰胺Ⅲ峰) cm-1。

2 結(jié)果與討論

在合成2的實驗中，考察了縛酸劑的種類對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1。

表 1 縛酸劑對合成2的影響*Table 1 Effect of acid agents on synthesizing 2

*1 1 mol,n(1) ∶n(縛酸劑)=1．0 ∶2．0，常溫反應(yīng)2.0 h,其余反應(yīng)條件同1．2(1)

表 2 三乙胺用量對合成2的影響*Table 2 Effect of triethylamine amount on synthesizing 2

*1 1 mol, 三乙胺為縛酸劑，r=n(1) ∶n(Et3N)，其余反應(yīng)條件同表1

從表1可見，以三乙胺為縛酸劑時，1的轉(zhuǎn)化率最高。三乙胺為最佳的縛酸劑。

以三乙胺為縛酸劑，考察其用量對合成2的影響，結(jié)果見表2。從表2可以看出，隨著三乙胺用量的增大，1的轉(zhuǎn)化率有明顯的提高。當(dāng)r=n(1) ∶n(三乙胺)=1 ∶2時，轉(zhuǎn)化率達(dá)到最大；再增加三乙胺的用量，轉(zhuǎn)化率沒有明顯的提高。選用r=1．0 ∶2．0為最佳三乙胺用量。

綜上所述，合成2的最佳反應(yīng)條件為：三乙胺為縛酸劑，1 1 mol，r=1．0 ∶2．0，常溫反應(yīng)2 h。

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