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        2,3,4,5-四氫-1,5-甲橋-1H-3-苯并氮雜的合成*

        2010-11-26 05:28:24常永娟戴立益
        合成化學(xué) 2010年4期

        涂 明, 常永娟, 戴立益

        (華東師范大學(xué) 化學(xué)系,上海 200062)

        2,3,4,5-四氫-1,5-甲橋-1H-3-苯并氮雜(4)是新型戒煙藥伐侖克林的重要中間體。國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)合成方法的報(bào)道。Mazzocchi等[1]的方法總收率僅為1.2%,無(wú)工業(yè)化應(yīng)用價(jià)值。輝瑞公司[2]的第一條合成路線總收率較高(64%~73%),其缺點(diǎn)是要使用對(duì)人體健康和環(huán)境有危害的四氧化鋨和強(qiáng)致癌的二氯乙烷;其改進(jìn)路線以1,4-二氫-1,4-甲橋萘(1)為起始原料,經(jīng)臭氧化,連續(xù)多步還原合成4,避免了使用劇毒試劑和溶劑,但路線較長(zhǎng),且總收率只有28%。

        Scheme1

        本文以輝瑞公司[2]改進(jìn)方法為基礎(chǔ),1經(jīng)臭氧化、還原性胺化和加氫還原三步反應(yīng)合成了4(Scheme 1),總收率68.8%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS確證。

        該方法縮短了合成路線,環(huán)境友好,收率較高,反應(yīng)條件較溫和,操作簡(jiǎn)便,適合于工業(yè)化放大生產(chǎn)。

        1 實(shí)驗(yàn)部分

        1.1 儀器與試劑

        瑞士Bruker AVANCE 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));MAT-212型質(zhì)譜儀;BHF3-BLO型臭氧發(fā)生器。

        1(純度≥ 98.5%)按文獻(xiàn)[3,4]方法自制,其余所用試劑均為市售化學(xué)純或分析純。

        1.2 合成

        (1)3的合成

        在反應(yīng)瓶中加入130.0 g(211.2 mmol)和二氯甲烷250 mL,攪拌下于-15 ℃均勻通入臭氧,反應(yīng)約2 h。通入氮?dú)怛?qū)趕臭氧和氧氣,加入二甲基硫醚(Me2S)19.6 g(316.8 mmol),在室溫下繼續(xù)反應(yīng)2 h制得2的二氯甲烷溶液。

        在反應(yīng)瓶中加入三乙酰氧基硼氫化鈉89.5 g(422.4 mmol),芐胺24.8 g(232.4 mmol)和二氯甲烷600 mL,攪拌下于0 ℃通入氮?dú)怛?qū)趕氧氣。緩慢滴加新制2的二氯甲烷溶液(約1.5 h),于室溫反應(yīng)2 h。緩慢滴加飽和碳酸鈉溶液至pH≈9(反應(yīng)猝滅),繼續(xù)攪拌1 h。用二氯甲烷(3×100 mL)萃取,合并萃取液,用飽和食鹽水洗滌,無(wú)水硫酸鎂干燥,旋干溶劑得深紅色黏稠液體,經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶6]純化得淡黃色液體337.9 g,收率72.2%(以1計(jì)算);1H NMRδ: 7.20(m, 7H), 6.89(m, 2H), 3.49(m, 2H), 3.09(m, 2H), 2.81(d,J=9.5 Hz, 2H), 2.41(d,J=9.5 Hz, 2H), 2.28(m, 1H), 1.66(d,J=10.0 Hz, 1H); MSm/z: 249.3(M+)。

        (2)4的合成

        在反應(yīng)瓶中依次加入324.9 g(100 mmol), Pd/C(5%,含水分49.7%) 10 g(2.3 mmol)和乙醇200 mL,以較快流速穩(wěn)定通入氫氣,攪拌下于60 ℃反應(yīng)3.5 h。抽濾,濾液旋干溶劑得淡黃色液體4(充氮?dú)獗Wo(hù),密封保存) 14.9 g,收率95.4%;1H NMRδ: 7.19(m, 4H), 2.96(m, 4H), 2.67(d,J=12.5 Hz, 2H), 2.41(m, 1H), 1.94(d,J=11.0 Hz, 1H); MSm/z: 159.2(M+)。

        2 結(jié)果與討論

        合成2時(shí),選擇合適的溶劑很重要,參照文獻(xiàn)[5,6]方法先后嘗試過(guò)甲醇、乙醇、氯仿、甲醇-氯仿、甲醇-二氯甲烷等溶劑,但產(chǎn)率和選擇性都很低,且副產(chǎn)縮醛和半縮醛。最終選擇二氯甲烷作溶劑,2的選擇性達(dá)到98%,有效地避免了生成副產(chǎn)物。此外,反應(yīng)溫度的控制也很重要。2在常溫的空氣中很不穩(wěn)定,易氧化變質(zhì)。故將反應(yīng)溫度控制在-15 ℃,反應(yīng)完畢,2的二氯甲烷溶液應(yīng)直接迅速投入下一步反應(yīng),或充氮?dú)獗Wo(hù),低溫密封保存。

        合成3時(shí),投料順序?qū)κ章十a(chǎn)生關(guān)鍵的影響。在通氮?dú)獗Wo(hù)下,將2的二氯甲烷溶液緩慢滴加到芐胺和三乙酰氧基硼氫化鈉的混合溶液中,2與芐胺生成的中間過(guò)渡態(tài)能迅速及時(shí)地被溫和的還原試劑三乙酰氧基硼氫化鈉還原[7,8],可有效避免不穩(wěn)定的中間過(guò)渡態(tài)被空氣氧化導(dǎo)致的產(chǎn)率大幅降低。

        合成4時(shí),還原使用的Pd/C催化劑經(jīng)多次回收套用,催化性能依然較好,有利于放大生產(chǎn)時(shí)大量節(jié)省成本。4具有游離堿基,在空氣中不穩(wěn)定,可用鹽酸酸化成鹽,長(zhǎng)期存放。

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