石 煒， 段月姣， 闞洪柱， 楊琍蘋(píng)， 胡文浩

(華東師范大學(xué) 化學(xué)系，上海 200062)

(S)-4-芐基-2-噁唑烷酮(3)是一種重要的手性輔基，在不對(duì)稱(chēng)合成中有廣泛的應(yīng)用[1～6]。有關(guān)3的合成已有很多報(bào)道，均是從天然的L-苯丙氨酸(1)出發(fā)，先還原成氨基醇(2)，再關(guān)環(huán)合成3。在以上合成方法中，所用的還原劑(LiAlH4[7]， NaBH4/I2[8]， NaBH4/H2SO4[9]， LiBH4/Me3SiCl[10]， BH3·Me2S[11])不是毒性大，有強(qiáng)腐蝕性，就是價(jià)格昂貴或者是分步進(jìn)行[12]。LiAlH4作為經(jīng)典的直接還原酸到醇的還原劑，在放大過(guò)程中的淬滅存在一定的危險(xiǎn)性。在關(guān)環(huán)反應(yīng)中，也存在產(chǎn)率較低，試劑毒性大、昂貴或反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)等問(wèn)題[13～19]。

本文綜合以上文獻(xiàn)方法，對(duì)合成3的工藝條件進(jìn)行了改進(jìn)。用LiAlH4還原1為2，再在催化量的乙醇鈉存在下和碳酸二乙酯反應(yīng)合成3(Scheme 1)。在還原反應(yīng)中，通過(guò)滴加甲醇均相淬滅反應(yīng)，控制了反應(yīng)放熱，大大降低了LiAlH4淬滅過(guò)程的危險(xiǎn)性。在環(huán)化反應(yīng)中優(yōu)化加料方式，在達(dá)到反應(yīng)溫度時(shí)滴加乙醇鈉溶液，很好地控制了反應(yīng)的過(guò)程。該方法具有試劑便宜易得、環(huán)境友好、反應(yīng)速率、操作簡(jiǎn)便、總收率(66%)較高等優(yōu)點(diǎn)，適用于放大生產(chǎn)，是一條合成手性助劑(S)-4-芐基-2-噁唑烷酮的新方法。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

WRS-1A型數(shù)字熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未校正)；Varian Inova 500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo))；Bruker Microtof Ⅱ型質(zhì)譜儀;高效液相色譜儀[HPLC，伊利特 P230 UV detector, Diamonsil C18 column，MeOH/H2O/TFA=70．0/30．0/0.1， 1 mL·min-1]。

Scheme1

1和LiAlH4，上海嘉辰化工有限公司；碳酸二乙酯和乙醇鈉，國(guó)藥集團(tuán)上海試劑有限責(zé)任公司；其余所用試劑均為化學(xué)純；THF含水量<0.05%。

1．2 合成

(1)2的合成

在三頸瓶中加入1 200 g(1.21 mol)和THF 1 L，冰水浴冷卻，攪拌下滴加LiAlH467g(1.75 mol)的無(wú)水THF(1.5 L)溶液(<15 ℃)，滴畢，于室溫反應(yīng)3 h。滴加甲醇110 mL淬滅反應(yīng)(有H2放出，控制滴加速度使氣泡放出不要太過(guò)劇烈，<30 ℃)。緩慢加水67 g和20%NaOH溶液350 mL，攪拌30 min。抽濾，濾餅用二氯甲烷(3×67 mL)洗滌，合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物用甲苯重結(jié)晶(濾餅用少量冷的甲丁醚洗滌)得淺黃色固體2 145 g,產(chǎn)率80%, m.p.92.3 ℃～93.7 ℃(88.5 ℃～91.0 ℃[13])；1H NMRδ： 7.22～7.36(m， 5H)， 3.65～3.68(dd，J=4．0 Hz， 1H)， 3.40～3.43(dd，J=7.2 Hz， 1H)， 3.14～3.17(m， 1H)， 2.81～2.84(dd，J=5.2 Hz， 1H)， 2.53～2.58(dd,J=8.7 Hz, 1H)， 1.92(broad s, 3H)；13C NMRδ： 138.66， 129.18， 128.55， 126.39， 66.37， 54.14， 40.96； HR-MS： Calcd for C9H14NO3(MH+) 152.107 0， found 152.108 5。

(2)3的合成

在三頸瓶中加入2 145 g(0.96 mol)和碳酸二乙酯500 mL，攪拌，升溫至120 ℃～130 ℃;當(dāng)有碳酸二乙酯開(kāi)始蒸出時(shí)，緩慢滴加20%乙醇鈉的乙醇溶液(金屬鈉6.5 g，乙醇33 mL)，滴畢，繼續(xù)反應(yīng)30 min。冷卻至室溫，減壓蒸出碳酸二乙酯(可回收)，殘余物加入乙酸乙酯600 mL和水600 mL，分液，水相用乙酸乙酯(150 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水Na2SO4干燥；脫溶，殘余物加入乙酸乙酯300 mL和石油醚600 mL，攪拌2 h后析出大量白色沉淀;抽濾，濾餅干燥得白色固體3 140 g，產(chǎn)率82%， m.p.88.7 ℃～89.6 ℃(84.5 ℃～86.5 ℃[13])；1H NMRδ： 7.18～7.36(m， 5H)， 6.20(s， 1H)， 4.41～4.44(t，J=8.2 Hz, 1H)， 4.08～4.17(m， 2H)， 2.90～2.95(dd，J=6.8 Hz， 1H)， 2.84～2.88(dd，J=6.4 Hz， 1H)；13C NMRδ： 159.63， 135.93， 129.04， 128.95， 127.20， 69.55， 53.77， 41.34； HR-MS： Calcd for C10H11NO2Na(MNa+) 200.068 2, found 200.070 1。

2 結(jié)果與討論

2.1 LiAlH4后處理方式的優(yōu)化

本文以LiAlH4為還原劑，而LiAlH4還原最主要的問(wèn)題是在反應(yīng)淬滅的時(shí)候容易沖料以及反應(yīng)后處理產(chǎn)物抽濾困難。傳統(tǒng)的方法是直接用水淬滅，會(huì)生成大量固體，使攪拌不能充分進(jìn)行，體系不均勻而造成淬滅反應(yīng)延遲而引起反應(yīng)沖料。本文先以甲醇淬滅反應(yīng)，這一過(guò)程不會(huì)生成固體，反應(yīng)體系為溶液狀態(tài)，反應(yīng)充分，使得H2的釋放能夠控制，而且最后生成的粒狀固體抽濾十分容易。另外，由于原料在THF中溶解性不好，本文改變了傳統(tǒng)的向LiAlH4的THF溶液中加入原料的方式，采用向1的THF懸濁液中滴加LiAlH4的THF溶液的方式，使操作更簡(jiǎn)便。

2.2 合成3的反應(yīng)條件優(yōu)化

(1) 反應(yīng)溫度

反應(yīng)溫度對(duì)合成3影響較大，如果是先加料再升溫，反應(yīng)很難進(jìn)行，文獻(xiàn)方法為先將油浴預(yù)熱至125 ℃[14]或135 ℃[13]，這使工業(yè)放大的可操作性大大降低。本文嘗試改變反應(yīng)的加料順序：先將2和碳酸二乙酯的反應(yīng)液加熱至130 ℃后再滴加乙醇鈉的乙醇溶液，反應(yīng)在30 min時(shí)轉(zhuǎn)化率達(dá)到90.5%(HPLC)，大大提高了反應(yīng)的可操作性，并縮短了反應(yīng)時(shí)間。

(2) 反應(yīng)時(shí)間

反應(yīng)條件同1.2(2)，考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)3轉(zhuǎn)化率的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。由表1可以看出，反應(yīng)30 min時(shí)轉(zhuǎn)化90.5%為最高轉(zhuǎn)化率，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間轉(zhuǎn)化率反而降低。

表 1 反應(yīng)時(shí)間對(duì)3轉(zhuǎn)化率的影響*Table 1 Effect of reaction time on conversion of 3

*反應(yīng)條件同1.2(2)

由此可見(jiàn)，合成3的最佳反應(yīng)條件為，2和碳酸二乙酯的反應(yīng)液加熱至130 ℃后滴加乙醇鈉的乙醇溶液，滴畢，反應(yīng)30 min， 2的轉(zhuǎn)化率達(dá)90.5%。

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