林曉明， 李祎亮， 石 玉， 趙樂晶,3， 孫有光

(1． 天津理工大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，天津 300191； 2． 天津藥物研究院天津市新藥設(shè)計(jì)與發(fā)現(xiàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300193； 3． 沈陽藥科大學(xué) 制藥工程學(xué)院，遼寧 沈陽 110016)

從甘草等植物中提取、分離的查爾酮類化合物，經(jīng)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明具有抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制血管生成，干預(yù)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，改變細(xì)胞磷酸化過程等抗腫瘤作用[1～3]。近年來，有關(guān)查爾酮抗腫瘤作用的研究已經(jīng)引起了人們的廣泛關(guān)注。

為了尋找抗腫瘤活性更高的查爾酮類化合物，本文設(shè)計(jì)并合成了一系列的查爾酮類衍生物，以期篩選出活性更好、特異性更強(qiáng)、安全性良好的抗腫瘤藥物。在文獻(xiàn)[4，5]方法的基礎(chǔ)上，以1-(5-氯甲基-2-羥基-4-甲氧基)苯乙酮(2)為起始原料，經(jīng)氮烷基化和羥醛縮合反應(yīng)合成了3個(gè)新型的5-位氮烷基取代的查爾酮類衍生物(1a～1c， Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和ESI-MS確證。1a～1c的合成在國內(nèi)屬首創(chuàng)，為進(jìn)一步改進(jìn)和優(yōu)化查爾酮類化合物的理化性質(zhì)，提高其在抗腫瘤方面的藥理活性，降低藥物毒性提供了依據(jù)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

X-5型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未經(jīng)校正)；Bruker AV400型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Agient 1100型四級(jí)桿液質(zhì)聯(lián)用儀。

硅膠GF254，青島海洋化工廠；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 1-[5-(4-羥基哌啶)甲基-2-羥基-4-甲氧基]苯乙酮(3)的合成

將2 10 g(50 mmol)溶于二氯甲烷(30 mL)中，攪拌下加入4-羥基哌啶14.14 g(150 mmol)和三乙胺4滴,于45 ℃回流反應(yīng)5 h(TLC跟蹤)。析出白色固體，用濃鹽酸調(diào)至pH 2～3；分液，水層用碳酸鉀調(diào)至pH 9～10后用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)層，用無水MgSO4干燥，蒸除乙酸乙酯得黃色油狀液體(放置后呈膏狀)3 8.5 g。

CompabcR2-Cl3-Cl4-Cl

Scheme1

(2) 1的合成

將3 2 g(7 mmol)溶于乙醇(45 mL)中，攪拌下加入水10 mL和氫氧化鉀3.53 g(0.063 mL)，于室溫?cái)嚢枋蛊淙芙?。加入氯代苯甲?4a～4c)2.95 g(21 mmol),于50 ℃反應(yīng)8 h(TLC跟蹤)。蒸干乙醇，殘余物用乙酸乙酯溶解，用水洗滌數(shù)次后用無水MgSO4干燥，蒸干乙酸乙酯，殘余物用99.8%乙醇重結(jié)晶得黃色固體1a～1c。

1a： 收率60.3%， m.p.193.2 ℃～196.1 ℃；1H NMRδ: 1.35(q,J=9.6 Hz, 2H, CH2), 1.67(d,J=9.6 Hz, 2H, CH2), 2.08(t,J=9.6 Hz, 2H, CH2), 2.69(t,J=9.6 Hz, 2H, CH2), 3.42(s, 2H, CH2), 3.42(s, 1H, OH), 3.85(s, 3H, CH3), 4.48(s, 1H, CH), 6.56(s, 1H, ArH), 7.48(m,J=2.8 Hz, 2H, ArH), 7.58(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.99(d,J=15.6 Hz, 1H, CH), 8.10(d,J=15.6 Hz, 1H, CH), 8.19(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 13.16(s, 1H, OH); ESI-MSm/z： 404.9{[M+H]+}。

1b： 收率55.6%， m.p.178.3 ℃～180.1 ℃；1H NMRδ: 1.35(q,J=9.6 Hz, 2H, CH2), 1.68(d,J=9.6 Hz, 2H, CH2), 2.06(t,J=9.6 Hz, 2H, CH2), 2.68(t,J=9.6 Hz, 2H, CH2), 3.41(s, 2H, CH2), 3.42(s, 1H, OH), 3.83(s, 3H, CH3), 4.48(s, 1H, CH), 6.56(s, 1H, ArH), 7.47(m,J=2.8 Hz, 3H, ArH), 7.59(s, 1H, ArH), 7.97(d,J=15.6 Hz, 1H, CH), 8.07(d,J=15.6 Hz, 1H, CH), 8.14(s, 1H, ArH), 13.22(s, 1H, OH); ESI-MSm/z： 404.9{[M+H]+}。

1c： 收率65.0%， m.p.168.5 ℃～171.0 ℃；1H NMRδ: 1.34(q,J=9.6 Hz, 2H, CH2), 1.67

(d,J=9.6 Hz, 2H, CH2), 2.06(t,J=9.6 Hz, 2H, CH2), 2.68(t,J=9.6 Hz, 2H, CH2), 3.41(s, 2H, CH2), 3.43(s, 1H, OH), 3.85(s, 3H, CH3), 4.47(s, 1H, CH), 6.55(s, 1H, ArH), 7.53(d,J=8.0 Hz, 2H, ArH), 7.79(d,J=15.2 Hz, 1H, CH), 7.93(d, 2H, ArH), 7.97(d,J=15.2 Hz, 1H, CH), 8.07(s, 1H, ArH), 13.32(s, 1H, OH); ESI-MSm/z： 404.9{[M+H]+}。

2 結(jié)果與討論

在合成3時(shí)，三乙胺的加入能加快反應(yīng)速度，提高產(chǎn)率。為提高1的產(chǎn)率，對(duì)其合成工藝進(jìn)行了考察，發(fā)現(xiàn)在n(3) ∶n(KOH) ∶n(4)=1 ∶3 ∶9，m(3) ∶V(乙醇) ∶V(H2O)=1．0 ∶22.5 ∶5．0時(shí)產(chǎn)率較高，但總體來看，還存在產(chǎn)率偏低的問題，實(shí)驗(yàn)條件還有待進(jìn)一步改進(jìn)。

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