江秀龍,張 旭,雷惠新,林 寧,張現(xiàn)峰

炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂的重要機(jī)制,是頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的重要原因。血中高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)是炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物之一,其含量可反映動(dòng)脈粥樣斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)的程度,可作為頸動(dòng)脈易損斑塊的標(biāo)志物[1]。本研究通過(guò)觀察阿托伐他汀對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者血漿hs-CRP的影響,探討他汀藥物治療頸動(dòng)脈粥樣硬化防治缺血性腦血管病的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2006年7月—2008年10月福建省立醫(yī)院門(mén)診及住院患有頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者80例,頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊經(jīng)頸部血管彩色多普勒超聲檢查確診,頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的診斷標(biāo)準(zhǔn)按2005年衛(wèi)生部血管病變?cè)缙跈z測(cè)技術(shù)推廣項(xiàng)目組委會(huì)制定的中國(guó)血管病早期檢測(cè)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化建議(草案)。粥樣斑塊判定標(biāo)準(zhǔn):血管縱行掃描及橫斷面掃描時(shí)均可見(jiàn)該位置存在突入管腔的回聲結(jié)構(gòu)或突入管腔的血流異常缺損,或?yàn)閮?nèi)膜-中層厚度(IM T)＞1.3 mm。80例頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者隨機(jī)分為阿托伐他汀藥物干預(yù)組(A組,40例)及非他汀藥物干預(yù)組(B組,40例)?；颊呔橥?。并設(shè)對(duì)照組(C組,40例),為同期門(mén)診及住院檢測(cè)無(wú)頸動(dòng)脈斑塊者。A組男23例,女17例;年齡63.7歲±6.4歲;高血壓12例,糖尿病9例。B組男21例,女19例;年齡 62.4歲±5.9歲;高血壓10例,糖尿病11例。C組男20例,女20例;年齡 60.5歲±6.6歲;高血壓7例,糖尿病5例。3組經(jīng)均衡性檢驗(yàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。所有研究對(duì)象均排除近期內(nèi)感染性疾病、免疫性疾病、慢性肝腎功能不全。

1.2 儀器與方法 頸動(dòng)脈超聲檢查,應(yīng)用Philips彩色多普勒超聲診斷儀,探頭頻率(7～12)MHz,依次檢查頸總動(dòng)脈、分叉部、頸內(nèi)及頸外動(dòng)脈顱外段,舒張末期測(cè)量頸總動(dòng)脈分叉處近端1 cm、頸動(dòng)脈分叉處以及頸內(nèi)動(dòng)脈起始段1 cm后壁的IMT,測(cè)量3次取平均值。記錄斑塊大小、形態(tài)、數(shù)目、部位和回聲強(qiáng)度,有無(wú)潰瘍,狹窄程度。斑塊面積計(jì)算:分別測(cè)定每個(gè)斑塊的3條直徑,選數(shù)值最大的2條經(jīng)線作為長(zhǎng)寬相乘,兩側(cè)頸動(dòng)脈斑塊面積之和為該患者斑塊總面積。根據(jù)斑塊回聲特征分型,纖維型斑塊:突入管腔內(nèi),邊界清晰的均勻回聲,或局部IM T＞1.3 mm。脂質(zhì)型斑塊:低回聲信號(hào)。斑塊鈣化(強(qiáng)回聲常伴后方聲影),潰瘍(帶有血管壁龕影的不規(guī)則表面),斑塊內(nèi)出血(斑塊內(nèi)含無(wú)回聲區(qū))。易損斑塊的判定:脂質(zhì)型斑塊,有潰瘍的斑塊,有斑塊內(nèi)出血,非均質(zhì)斑塊。所有超聲檢測(cè)均由有經(jīng)驗(yàn)的副主任醫(yī)師專人操作。

1.3 治療方法 A組在飲食控制的基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀20 mg口服,1次/日,療程16周。B組采用飲食控制,加強(qiáng)體育運(yùn)動(dòng),減輕體重等方法。有高血壓、糖尿病患者采取相應(yīng)的鈣拮抗劑及磺脲類藥物治療。干預(yù)8周后,觀察血脂及血漿hs-CRP的變化。干預(yù)8周、16周后復(fù)查頸動(dòng)脈彩超。

1.4 血清指標(biāo)測(cè)定 于門(mén)診或入院次日清晨及8周后抽取空腹靜脈血,血脂檢測(cè)使用羅氏生化儀,總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)采用酶法測(cè)定,低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)采用均相酶法測(cè)定。血漿hs-CRP檢測(cè)儀器使用芬蘭丹尼WK-Ⅱ型酶標(biāo)儀,ELISA法測(cè)定,ELISA試劑盒由德國(guó)Behring公司提供,嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)操作并計(jì)算結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)由SPSS10軟件完成。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,采用方差分析。

2 結(jié) 果

2.1 病例完成情況 部分患者未能完成隨訪,A組有5例脫落,35例進(jìn)入結(jié)果分析;B組有7例脫落,33例進(jìn)入結(jié)果分析。C組40例均進(jìn)入結(jié)果分析。3組患者在性別、年齡、危險(xiǎn)因素(高血壓、血糖)等比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 血脂及hs-CRP變化 A組與B組入組時(shí)血漿TC、TG、LDL-C、hs-CRP水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,兩組血漿TC、TG、LDL-C、hs-CRP水平均高于C組。干預(yù)8周時(shí)A組血漿TC、TG、LDL-C、hs-CRP水平明顯低于B組(P＜0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 A組、B組與C組血脂、hs-CRP水平變化(x±s)

2.3 頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊大小、性質(zhì)的變化 入組時(shí)及干預(yù)8周時(shí)A組與B組頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的面積大小比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,干預(yù)16周時(shí)A組頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積明顯小于B組(P＜0.05)。入組時(shí)A組檢出57個(gè)斑塊,符合易損斑塊診斷標(biāo)準(zhǔn)31個(gè),干預(yù) 8周時(shí)檢出 55個(gè)斑塊,易損斑塊25個(gè),易損斑塊檢出率分別為54.4%、45.5%與B組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。干預(yù)16周時(shí)檢出斑塊50個(gè),易損斑塊15個(gè),易損斑塊檢出率30.0%,低于 B組(P＜0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩病例組頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊變化

3 討 論

動(dòng)脈粥樣硬化是腦血管病的病理基礎(chǔ),是缺血性腦血管病的重要原因和危險(xiǎn)因素,尤其是有頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的患者發(fā)生急性腦梗死的危險(xiǎn)明顯增加[2],以往認(rèn)為急性腦梗死與頸動(dòng)脈硬化性狹窄有關(guān),近年認(rèn)為急性腦梗死的發(fā)生主要與頸動(dòng)脈易損粥樣斑塊破裂有關(guān)[3]。自1999年ROSS教授提出粥樣硬化是一種炎癥性疾病的理論,目前大家已普遍接受動(dòng)脈粥樣硬化是一種發(fā)生在動(dòng)脈血管壁的慢性進(jìn)展性炎癥這一觀點(diǎn)[4]。近年的研究發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)也在粥樣斑塊易損、破裂中發(fā)揮重要作用。CRP是由各種細(xì)胞因子刺激肝細(xì)胞合成的非抗體性蛋白質(zhì) 。隨著檢測(cè)方法的不斷進(jìn)步,臨床上可以用新的敏感方法檢查出低濃度CRP,即hs-CRP,hs-CRP可以區(qū)分低水平的炎癥狀態(tài),作為一種急性期反應(yīng)蛋白,其水平增高是體內(nèi)炎癥的敏感指標(biāo),是動(dòng)脈硬化性心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。研究表明,作為急性炎癥反應(yīng)物的血漿hs-CRP與動(dòng)脈的損傷和動(dòng)脈病變的發(fā)生及發(fā)展有著密切的聯(lián)系,CRP水平的增高與腦血管病呈正相關(guān),頸動(dòng)脈IMT與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊大小及粥樣硬化程度呈正相關(guān)[6],也是頸動(dòng)脈易損斑塊的標(biāo)志物。本研究入組時(shí)他汀藥物干預(yù)組與非他汀藥物干預(yù)組血漿TC、TG、LDLC、hs-CRP血漿水平均較對(duì)照組高,提示不僅血脂在頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成中起作用,hs-CRP在頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成中也起重要作用。因此如能降低hs-CRP的表達(dá),可起到穩(wěn)定粥樣斑塊及抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。

他汀類藥物是羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑類調(diào)脂藥,具有良好的降脂效果,近年來(lái)其調(diào)脂以外的作用備受關(guān)注,如抑制炎癥反應(yīng)、抑制粥樣硬化區(qū)血栓形成、抑制血小板聚集、影響平滑肌增生等,大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)表明,他汀類藥物能顯著減少心血管相關(guān)疾病的發(fā)病率。冠狀動(dòng)脈造影顯示,他汀類藥物能使動(dòng)脈局部形態(tài)學(xué)發(fā)生變化,病變范圍縮小[7]。他汀類藥物作為抗動(dòng)脈粥樣硬化的一線藥物,其作用機(jī)制尚未完全明了。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示他汀類藥物能抑制動(dòng)脈粥樣斑塊內(nèi)炎性物質(zhì)的表達(dá)[8],抑制細(xì)胞黏附機(jī)制和纖溶系統(tǒng)的活性[9.10]。本研究通過(guò)觀察阿托伐他汀對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者血漿hs-CRP水平及頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響,結(jié)果表明,通過(guò)阿托伐他汀 20 mg干預(yù)治療8周時(shí)血漿血脂水平、hs-CRP明顯下降,而非他汀藥物干預(yù)組下降不明顯。8周時(shí)兩組血漿血脂、hs-CRP水平有明顯差異。阿托伐他汀干預(yù)8周時(shí)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積及易損斑塊率與入組時(shí)及非他汀藥物干預(yù)組對(duì)比無(wú)明顯差異,阿托伐他汀干預(yù)16周后頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積較入組時(shí)及非藥物干預(yù)組縮小,易損斑塊率明顯下降,與非他汀藥物干預(yù)組有明顯差異。這種時(shí)間上的差異表明,阿托伐他汀抗頸動(dòng)脈粥樣硬化不僅通過(guò)降低血脂,還通過(guò)降hs-CRP抑制頸動(dòng)脈斑塊的炎癥反應(yīng),從而起到穩(wěn)定甚至縮小粥樣斑塊的作用。因此阿托伐他汀是較好的預(yù)防缺血性腦血管病的藥物。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)非他汀藥物干預(yù)組通過(guò)采用飲食控制,加強(qiáng)體育運(yùn)動(dòng),減輕體重等方法,血脂水平、hs-CRP水平有所下降,但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能與患者生活方式改變困難,未能完全按醫(yī)囑控制飲食及體重,也可能與干預(yù)時(shí)間不夠長(zhǎng)有關(guān)。因此本研究雖未顯示低脂飲食干預(yù)對(duì)頸動(dòng)脈粥樣斑塊明顯的益處,但仍應(yīng)為其他干預(yù)治療的基礎(chǔ)。

[1] 王慶芬.易損動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的研究現(xiàn)狀[J].西南國(guó)防醫(yī)藥,2007,17:510-512.

[2] Kitamura A,Iso H.Carotid intima-media thickness and plaque characteristics as a risk factor for stroke in Japanese elderly men[J].Stroke,2004,35:2788-2794.

[3] Fisher M,Paganini-Hill A,Martin A,et al.Carotid plaque pathology:Thrombosis,ulceration,and stroke pathogenesis[J].Stroke,2005,36:253-257.

[4] 馮宗忱.動(dòng)脈粥樣硬化-血管壁的慢性炎癥[J].中華心血管病雜志,2005,33:393-394.

[5] 弓向榮,張輝,王留義,等.CRP、HCY、LPA與亞臨床冠狀動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性研究[J].醫(yī)藥論壇雜志,2007,28:28-29.

[6] 高長(zhǎng)慶,劉新建,馬紅飛,等.血漿C反應(yīng)蛋白與頸動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性[J].河南大學(xué)學(xué)報(bào),2007,26:35-36.

[7] Nissen SE,Tuzcu EM,Schoenhagen P,et al.Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis:A randomized controlled trial[J].JAMA,2004,291:1071-1080.

[8] 劉俊艷,沈宏銳.阿托伐他汀抗動(dòng)脈粥樣硬化的分子機(jī)制研究[J].腦與神經(jīng)疾病雜志,2006,14:99-101.

[9] 秦玲,雷宇,黃可欣.阿托他汀抗動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制[J].高血壓雜志,2006,14:461-465.

[10] Nachtigal P,Kopecky M,Solichova D.The changes in the endothelial expression of cell adhesion molecules and iNOS in the vessel wall after the short-term administration of simvastatin in rabbit model of atherosclerosis[J].Pharmacol,2005,57:197-203.