正交試驗優(yōu)選丹參片片芯制備工藝

目的：選擇適宜的制粒工藝，提高丹參片的片芯質量，利于薄膜包衣進行。方法：采用正交試驗，以片芯硬度、脆碎度和外觀為考察指標，以預膠化淀粉用量、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）-30用量、乙醇用量、乙醇濃度為考察因素，優(yōu)選丹參片片芯制備工藝。結果：以20 g·kg-1PVP-30為黏合劑，以40 mL·kg-175%乙醇為濕潤劑，預膠化淀粉用量為50 g·kg-1，通過高效濕法混合制粒機制粒，可使壓制的片芯外表光潔，硬度達到（46.6±21.8）N，脆碎度為（0.72±0.19）%。結論：該工藝制得的片芯可達到薄膜包衣的要求，有利于該制劑的進一步研究。

聚乙烯吡咯烷酮；脆碎度；硬度；正交試驗；丹參片；片芯；制備工藝

丹參片是北京大學第三醫(yī)院院內制劑（京藥制字：Z20053545），用于治療冠心病、神經衰弱，臨床使用近40年，效果顯著。該制劑為糖衣片，為了適合糖尿病、高血壓及肥胖病患者不宜攝取過多糖分的需要，克服糖衣片容易吸潮、花片、裂片、崩解緩慢等缺點，筆者嘗試將糖衣片改劑型為薄膜包衣片。薄膜包衣工藝中對片芯的硬度和脆碎度有嚴格的要求，故需進行片芯制備工藝的優(yōu)選。

1 儀器與材料

1.1 儀器

KTZ-10型快速攪拌制粒機（哈爾濱納諾制藥設備公司）；高速旋轉壓片機（北京翰林制藥機械廠）；78x-2型片劑四用測定儀（上海黃海藥檢儀器廠）；快速水份測定儀（上海精密科學儀器有限公司）。

1.2 試藥

丹參片（北京大學第三醫(yī)院自制，批號：20070611）；預膠化淀粉（遼寧奧達制藥有限公司）；聚乙烯吡咯烷酮（PVP）-30（上海友盛化工科技有限公司，批號：20060510）；95%乙醇（北京摯友酒精制品廠，批號：20070521）。

2 方法與結果

2.1 正交試驗設計

根據預試驗可知，黏合劑的種類和用量是影響片芯質量的主要因素，故選取預膠化淀粉用量（A）、PVP-30用量（B）、乙醇用量（C）、乙醇濃度（D）為考察因素，每個因素選取3個水平，選用L9（34）正交試驗表進行試驗。因素水平見表1。

表1 因素水平Tab 1Factors and levels

2.2 評價指標的測定

2.2.1 硬度用片劑四用測定儀中的硬度測定部分檢查。它由2個柱狀活塞和壓縮彈簧組成，左柱塞與藥片相接觸，有柱塞手電動螺栓控制。當螺栓轉動時，壓力通過壓縮彈簧傳到藥片上，同時當壓縮彈簧受壓時，筒上的指針沿著外壁刻度移動，顯示出藥片破碎時所承受的壓力。一般，片劑要求硬度在80～100 N，中藥片劑要求在40 N以上。

2.2.2 脆碎度參照2005年版《中國藥典》（二部）片劑脆碎度檢查法[1]進行測定。

2.2.3 外觀應完整光潔、色澤均勻、光滑、無麻面、無飛邊。2.2.4綜合評分按表2中評分標準對以上3個指標進行評分，綜合評分＝硬度評分+脆碎度評分+外觀評分。各指標評分標準見表2；正交試驗結果見表3；方差分析結果見表4。

由表3、表4可知，各因素對片芯硬度、脆碎度和外觀影響順序依次為B＞D＞A＞C，且因素A、B、D有顯著性影響，最佳工藝為A3B2C2D1。但批量生產中，使用試驗所得最佳工藝出現(xiàn)黏沖現(xiàn)象，故采用第二最佳工藝A3B2C2D3，黏沖現(xiàn)象消失。因此，最佳工藝條件為50 g·kg-1預膠化淀粉、20 g·kg-1PVP-30、75%濃度乙醇40 mL·kg-1的用量。

表2 各指標評分標準Tab 2Score standard of index

表3 正交試驗結果Tab 3Result of orthogonal test

表4 方差分析結果Tab 4Results of variance analysis

2.3 驗證試驗

根據最佳工藝條件制備丹參片片芯3批，并測定片芯硬度、脆碎度，觀察外觀。結果，片芯硬度為（46.6±21.8）N，脆碎度為（0.72±0.19）%，外觀好、表面光滑，表明該工藝制得的丹參片片芯可以達到薄膜包衣的要求。

3 討論

中藥片劑，特別是半浸膏片，由于加入藥材原粉，造成顆粒黏性低、彈性大、可壓性差，一般情況下不能達到薄膜包衣要求的硬度和脆碎度。我院中藥制劑的處方原粉量大都在40%～60%之間，由于處方限定，不能加入大量的淀粉、糊精，只能在濕法制粒時適當增加黏合劑來達到降低脆碎度、提高片芯硬度的目的。本次試驗結果表明，加入黏合劑可以改善素片的外觀、片芯硬度和脆碎度，可以滿足薄膜包衣的要求。用高效濕法混合制粒機制粒，電機的混合速度、制粒時間對于軟材的黏性也有較大影響，需要在一定實踐的基礎上，摸索適合不同品種的參數。

在預試驗中，明顯改善片芯硬度和脆碎度的是預膠化淀粉；選擇適量預膠化淀粉加入浸膏粉，混合均勻后，噴灑潤濕劑，比制粒完成后加入效果明顯。3%～5%的預膠化淀粉效果優(yōu)于10%、50%的預膠化淀粉加入效果。

乙醇的濃度和用量對片劑硬度的影響顯著，但考慮生產工藝條件的限制，筆者把乙醇濃度控制在55%～75%之間，用量控制在20～60 mL·kg-1范圍內。

根據文獻[1～4]及現(xiàn)有條件選擇卡泊母[2]、西黃耆膠、甲基纖維素[3，4]、PVP[5]等作為黏合劑，結果PVP-30在丹參片中的效果最好。

中藥顆粒的水分含量是影響片劑硬度的又一個重要因素，顆粒中的水分對片劑的成型和質量有很重要的影響。徹底干燥的中藥顆粒彈性大、可塑性小，不能壓片，適當的水分能增強顆粒的可塑性及黏性，減小彈性，從而增加片劑硬度。顆粒中水分含量太高，會造成黏沖、松片等，使片劑硬度降低。顆粒中水分含量應因品種不同而控制在不同的范圍，一般控制在2%～7%之間。

藥物粉末太粗是影響片劑硬度的直接因素。中藥粉末太粗，在壓片時顆粒間的間距大，降低了顆粒的內聚力，不易成型，降低了中藥片劑的硬度。因此生產中藥片劑用的中藥粉末細度必須在100目以上。

試驗顯示，PVP的加入，對片劑的硬度有顯著影響，但乙醇濃度對脆碎度的影響較大，因此筆者綜合上述條件，合理應用黏合劑。

丹參片是我院特色制劑，已對其提取工藝進行考察[6]。本試驗未改變提取工藝，僅就包衣工藝進行探討，因此將片芯硬度、脆碎度和外觀作為評價指標比較合理。

[1]國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典（二部）[S].2005年版.北京：化學工業(yè)出版社，2005：附錄76.

[2]鄭建津，沈慧風.卡波普作為黏合劑在中藥片劑中的應用[J].中國中藥雜志，2002，27（9）：699.

[3]陳志興，王興權.提高維C銀翹片芯硬度的方法[J].中成藥，1999，21（11）：608.

[4]黃胃安.Ⅳ號丙烯酸樹脂在提高中藥片芯質量上的研究[J].中成藥，1996，18（4）：2.

[5]郝素梅，石麗榮，楊抒寧.中藥全浸膏片乳塊消片芯制備工藝研究[J].中國實驗方劑學雜志，2006，12（11）：8.

[6]江華，李兆明.丹參片提取工藝的研究[J].華西藥學雜志，2002，17（5）：391.

Optimization of the Preparation Technology of the Core of Salvia miltiorrhiza Tablet by Orthogonal Test

YIN Wen-zhe，WANG Qian，JIANG Hua（Dept.of Pharmacy，Peking University Third Hospital，Beijing 100191，China）

OBJECTIVE：To select appropriate granulating process and enhance the quality of the core of Salvia miltiorrhiza tablet so as to improve film coating.METHODS：The preparation of S.miltiorrhiza tablet was optimize by orthogonal test with hardness，friability and appearance of tablets as index with amount of pregelatinized starch，polyvinylpyrrolidone（PVP-30）and ethanol and the concentrations of ethanol as factors.RESULTS：The tablets were prepared by high efficient damp mixing granulator using 20 g·kg-1PVP-30 as binder and 75%ethanol as wetting agent 50 g·kg-1pregelatinized storch.Surface of prepared tablets was clean with hardness of（46.6±21.8）N，friability of（0.72±0.19）%.CONCLUSION：Prepared tablets core conforms to the requirement of film coating.It contributes to the further study of S.miltiorrhiza tablet.

Polyvinylpyrrolidone；Friability；Hardness；Orthogonal test；Salvia miltiorrhiza tablet；Core；Preparation ctechnology

R943；R283.64

A

1001-0408（2010）39-3693-02

2010-06-01

2010-08-30）

＊藥師。研究方向：醫(yī)院制劑。電話：010-82265742。E-mail：ywz616@sohu.com

#通訊作者：副主任藥師。研究方向：醫(yī)院制劑、新藥開發(fā)。電話：010-82265742。E-mail：jianghua-1121@tom.com