董 麗, 孫祥德, 李 琴

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院,河南新鄉(xiāng)453003)

高效液相色譜雙波長(zhǎng)檢測(cè)法測(cè)定維C銀翹片中4種組分的含量

董 麗＊, 孫祥德, 李 琴

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院,河南新鄉(xiāng)453003)

建立了高效液相色譜測(cè)定維C銀翹片中維生素C、對(duì)乙酰氨基酚、馬來(lái)酸氯苯那敏和綠原酸4種組分含量的方法。研究?jī)?yōu)化了樣品提取的溶劑與超聲提取條件、色譜分離條件和檢測(cè)波長(zhǎng)等,采用了Sinochrom ODS-BP(4.6 mm×200mm,5μm)色譜柱,以0.05mol/L KH2PO4(pH3.0,含1%三乙胺)-乙腈(75∶25,v/v)為流動(dòng)相,雙檢測(cè)波長(zhǎng)260nm和326nm等分離檢測(cè)條件。結(jié)果表明,維生素C、對(duì)乙酰氨基酚、馬來(lái)酸氯苯那敏和綠原酸的測(cè)定線性范圍均比較寬,方法平均回收率大于99.4%,相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)小于1.8%(n=5),而且測(cè)定方法快速、簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確,非常適合維C銀翹片類藥物的質(zhì)量控制。

高效液相色譜法;雙檢測(cè)波長(zhǎng);維生素C;對(duì)乙酰氨基酚;馬來(lái)酸氯苯那敏;綠原酸;維C銀翹片

Abstract:A reversed-phase high performance liquid Chromatographic(RP-HPLC)method with dual wavelength detection was developed for the determination of vitamin C,paracetamol,chlorphenamine maleate and chlorogenic acid in Vitamin C Yinqiao Tablets.The separation was perform ed on a Sinochrom ODS-BP column with the mobile phase consisting of0.05mol/L KH2PO4(pH3.0,containing1%triethylamine and acetonitrile(75∶25,v/v).The detection wavelength was set at260nm(λ1)and326nm(λ2).The method linearities were wide and the average recoveries were more than99.4%.The relative standard deviations were less than 1.8%(n=5).This method is convenient,rap id and accurate.It is readily applied to the quality controls in the production process of Vitamin C Yinqiao Tablets.

Key words:high performance liquid Chromatography(HPLC);dual detection wavelengths;vitamin C;paracetamol;chlorphena mine maleate;chlorogenic acid;Vitamin C Yinqiao Tablets

維C銀翹片是由金銀花、連翹等13味中藥添加維生素C、對(duì)乙酰氨基酚和馬來(lái)酸氯苯那敏3種西藥成分所組成的復(fù)方制劑,具有辛涼解表、清熱解毒之功效,用于治療流行性感冒引起的發(fā)熱、頭疼、咳嗽、口干、咽喉疼痛等癥。目前,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)(WS3-B-4000-98-2003)中僅規(guī)定了維生素C和對(duì)乙酰氨基酚含量的測(cè)定,對(duì)其他成分無(wú)含量控制標(biāo)準(zhǔn)。金銀花是該制劑中中藥組方之君藥,綠原酸為其主要活性成分,對(duì)本方的臨床療效具有重要的作用;馬來(lái)酸氯苯那敏由于在該制劑中的含量較低,且不易混勻,現(xiàn)行的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)也未收載對(duì)其含量均勻度的測(cè)定。因此,在本制劑中增加綠原酸和馬來(lái)酸氯苯那敏的含量測(cè)定,對(duì)全面有效地控制產(chǎn)品質(zhì)量具有重要的意義。目前,利用光譜法[1-3]、薄層掃描法[4]、毛細(xì)管電泳-化學(xué)發(fā)光法[5]及高效液相色譜法(HPLC)[6-8]等進(jìn)行維C銀翹片中維生素C、馬來(lái)酸氯苯那敏、對(duì)乙酰氨基酚或綠原酸等組分的含量測(cè)定多有報(bào)道,但這些方法大多是測(cè)定其中1種或同時(shí)測(cè)定其中2種組分。有采用高效毛細(xì)管電泳法(HPCE)的膠束電動(dòng)毛細(xì)管色譜(M ECC)模式同時(shí)測(cè)定對(duì)乙酰氨基酚、馬來(lái)酸氯苯那敏、維生素C和綠原酸4種組分含量的報(bào)道[9],但由于HPCE自身的重現(xiàn)性較差,使其難以應(yīng)用于藥品的質(zhì)量控制。利用HPLC測(cè)定維C銀翹片中維生素C、對(duì)乙酰氨基酚、馬來(lái)酸氯苯那敏和綠原酸4種組分的含量鮮有報(bào)道。本文通過(guò)優(yōu)化樣品提取條件和色譜分離條件,用外標(biāo)法定量,建立了HPLC雙波長(zhǎng)檢測(cè)法測(cè)定該4種組分含量的方法,并應(yīng)用于實(shí)際樣品的測(cè)定。方法操作簡(jiǎn)便,其靈敏度、準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性均優(yōu)于已報(bào)道的方法。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 藥品與試劑

磷酸二氫鉀、磷酸、三乙胺為分析純?cè)噭?乙腈為色譜純(天津科密歐化學(xué)試劑有限公司)。維生素C、對(duì)乙酰氨基酚、馬來(lái)酸氯苯那敏和綠原酸對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品檢定所)。維C銀翹片為市售,系3個(gè)廠家共9個(gè)批次樣品(A廠:070386,070345,070320;B廠:070803,070827,070908;C廠:070610,070508,070628;標(biāo)示量:維生素C49.5 m g/片,對(duì)乙酰氨基酚105m g/片,馬來(lái)酸氯苯那敏1.05m g/片)。實(shí)驗(yàn)用水均為自制二次蒸餾水。

1.2 儀器及色譜條件

日本島津公司的LC-6AD高效液相色譜儀,配LC-solution色譜工作站和SPD-20A紫外檢測(cè)器等;XK96-A快速混合器(姜堰市新康醫(yī)療器械有限公司);pHS-3C精密pH計(jì)(上海精密科學(xué)儀器有限公司)。色譜柱:大連依利特公司Sinochrom ODS-B P(200mm×4.6mm,5μm),預(yù)柱:C18(25 mm×4.6mm);流動(dòng)相:0.05mol/L KH2PO4(pH 3.0,含1%三乙胺)-乙腈(75∶25,v/v);檢測(cè)波長(zhǎng):260nm和326nm;流速:1.0mL/m in;柱溫:25℃;進(jìn)樣量:20μL;用外標(biāo)法定量。

1.3 樣品溶液的制備

取藥品20片,除去包衣,精密稱定,計(jì)算平均片重。粉碎研磨后精密稱取適量(約相當(dāng)于1片的質(zhì)量),置于100mL容量瓶中,加流動(dòng)相適量,間歇超聲處理使之溶解,用流動(dòng)相稀釋至刻度,搖勻,過(guò)濾,續(xù)濾液作為供試品溶液A,用于測(cè)定馬來(lái)酸氯苯那敏和綠原酸。取供試品溶液A2.50mL置于100 mL容量瓶中,用流動(dòng)相稀釋至刻度,得供試品溶液B,用于測(cè)定維生素C和對(duì)乙酰氨基酚。

1.4 對(duì)照品溶液的制備

分別準(zhǔn)確稱取維生素C、對(duì)乙酰氨基酚、馬來(lái)酸氯苯那敏和綠原酸對(duì)照品適量,以流動(dòng)相溶解,配制4組分對(duì)照品儲(chǔ)備液,其質(zhì)量濃度分別為1.030,1.020,1.090和0.500 0g/L。量取維生素C、對(duì)乙酰氨基酚、綠原酸3種儲(chǔ)備液各5.00mL,馬來(lái)酸氯苯那敏儲(chǔ)備液10.00mL置于同一50mL容量瓶中,用流動(dòng)相稀釋至刻度,得4組分混合對(duì)照品溶液,混合溶液中各組分的質(zhì)量濃度分別為維生素C 103.0m g/L,綠原酸50.00m g/L,對(duì)乙酰氨基酚102.0m g/L,馬來(lái)酸氯苯那敏218.0m g/L。將此混合對(duì)照品溶液用流動(dòng)相依次等體積稀釋,得到系列質(zhì)量濃度的混合對(duì)照品溶液。

2 結(jié)果與討論

2.1 樣品溶液制備方法的選擇

馬來(lái)酸氯苯那敏和維生素C在水中易溶,而綠原酸和對(duì)乙酰氨基酚在水中溶解度較小。根據(jù)4組分的溶解性,本文曾試驗(yàn)以水、甲醇、不同比例的甲醇-水及本文最終選定的流動(dòng)相等不同的提取溶劑進(jìn)行提取。結(jié)果顯示,用水提取時(shí),對(duì)乙酰氨基酚和綠原酸提取不完全,而合適比例的甲醇-水混合溶劑雖能對(duì)各被測(cè)組分有較好的提取率,但提取的共存成分較多,干擾被測(cè)組分的分離。用流動(dòng)相提取不僅提取完全,而且干擾組分少,又不產(chǎn)生溶劑峰。因此,本文選擇用流動(dòng)相作提取溶劑。同時(shí)還試驗(yàn)了室溫下浸取、振蕩、超聲提取等不同的提取方式。結(jié)果表明,超聲提取簡(jiǎn)便快速、提取完全;但由于維生素C對(duì)熱不穩(wěn)定,超聲所產(chǎn)生的熱量會(huì)使其破壞,從而影響測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確度。同時(shí),綠原酸在酸性介質(zhì)(pH2～4)中的穩(wěn)定性較好[10],但在較高溫度下會(huì)加速其分子中酯鍵的水解。因此,為確保提取過(guò)程中維生素C和綠原酸不被破壞且提取完全,本文采用間歇超聲提取的方式。

2.2 檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇

以流動(dòng)相為空白,在200～400nm范圍內(nèi)掃描,維生素C、對(duì)乙酰氨基酚、綠原酸和馬來(lái)酸氯苯那敏的最大吸收波長(zhǎng)分別為245,249,326和260 nm。由于綠原酸與其他3組分的最大吸收波長(zhǎng)相差懸殊,故采用雙波長(zhǎng)同時(shí)檢測(cè)模式進(jìn)行檢測(cè)。該制劑中馬來(lái)酸氯苯那敏的處方量甚小,故選擇260 nm作為測(cè)定的第一檢測(cè)波長(zhǎng),在此波長(zhǎng)下,維生素C和對(duì)乙酰氨基酚也具有較大的吸收,檢測(cè)靈敏度足以達(dá)到分析要求。以綠原酸的最大吸收波長(zhǎng)326 nm作為第二檢測(cè)波長(zhǎng)對(duì)綠原酸進(jìn)行檢測(cè)。雙波長(zhǎng)檢測(cè)模式兼顧了各組分的含量差別和檢測(cè)靈敏度,實(shí)現(xiàn)了在同一色譜條件下4組分含量的同時(shí)測(cè)定。

文獻(xiàn)[11]在以HPLC測(cè)定維C銀翹片中的上述4組分的含量時(shí),選擇219nm檢測(cè)維生素C、對(duì)乙酰氨基酚和馬來(lái)酸氯苯那敏,盡管3組分在219 nm波長(zhǎng)下具有較強(qiáng)吸收,但由于維C銀翹片中含有大量的中藥成分,基質(zhì)復(fù)雜,經(jīng)溶劑提取制備的供試品溶液中含有大量的有末端吸收的共存成分,從而干擾被測(cè)組分的分離測(cè)定。另外,該文獻(xiàn)使用甲醇-水-冰醋酸(體積比為20∶80∶0.2)為提取溶劑,冰醋酸在219nm處也有吸收,從而產(chǎn)生溶劑峰。本文結(jié)果顯示,選擇在260nm處檢測(cè)維生素C、對(duì)乙酰氨基酚和馬來(lái)酸氯苯那敏3組分,不僅檢測(cè)靈敏度足以達(dá)到分析要求,而且有效地減少了大量具有末端吸收的未知共存成分的干擾。

2.3 流動(dòng)相的選擇

馬來(lái)酸氯苯那敏是氯苯那敏的馬來(lái)酸鹽,將出現(xiàn)馬來(lái)酸和氯苯那敏兩個(gè)色譜峰。本實(shí)驗(yàn)表明,流動(dòng)相中乙腈的比例對(duì)綠原酸和氯苯那敏的保留行為影響很大,調(diào)整乙腈和緩沖鹽的比例,可實(shí)現(xiàn)各組分的分離。流動(dòng)相中加入少量的三乙胺不僅可以調(diào)節(jié)各組分的保留時(shí)間,而且可很好地改善氯苯那敏的峰形。曾試驗(yàn)不同pH值的緩沖溶液對(duì)各待測(cè)組分分離的影響,結(jié)果顯示,改變流動(dòng)相的pH值對(duì)維生素C、馬來(lái)酸、綠原酸和對(duì)乙酰氨基酚的保留時(shí)間幾乎沒(méi)有影響,而氯苯那敏的保留時(shí)間則隨著pH值的降低而縮短。這是由于氯苯那敏分子中含有叔氨基,溶液的酸度增加有利于該氨基的質(zhì)子化,從而使其極性增大,導(dǎo)致其在反相色譜柱上的保留減弱。盡管酸度的降低有利于氯苯那敏較早出峰,但ODS柱難以承受pH2以下的酸度,且維生素C在過(guò)高的酸度下不穩(wěn)定;而綠原酸分子結(jié)構(gòu)中含有的酯鍵,其水溶液在中性和堿性環(huán)境下穩(wěn)定性較差,但在pH 2～4下較穩(wěn)定。經(jīng)優(yōu)化,最終確定流動(dòng)相為0.05 mol/L KH2PO4(pH3.0,含1%三乙胺)-乙腈(75∶25,v/v)。在本文選定的色譜條件下,經(jīng)用不含待測(cè)組分的空白樣品進(jìn)行試驗(yàn),試樣中提取的未知組分不干擾待測(cè)組分的測(cè)定。

目前,采用HPLC分離分析馬來(lái)酸氯苯那敏的報(bào)道很多,但有不少文獻(xiàn)報(bào)道的測(cè)定條件[12-16]值得商榷。由于馬來(lái)酸的極性較大,而氯苯那敏的極性較弱,所以馬來(lái)酸在反相色譜上的保留弱于氯苯那敏。流動(dòng)相中有機(jī)溶劑相的比例對(duì)氯苯那敏的保留時(shí)間影響甚大,當(dāng)有機(jī)相的比例較低時(shí),氯苯那敏常常未被洗脫。因此,有不少文獻(xiàn)常將較早洗脫的馬來(lái)酸峰誤認(rèn)為是氯苯那敏峰而進(jìn)行定量[16]。由于馬來(lái)酸氯苯那敏的藥效結(jié)構(gòu)是氯苯那敏,因此在進(jìn)行馬來(lái)酸氯苯那敏的含量測(cè)定中以馬來(lái)酸峰來(lái)定量是不妥的。文獻(xiàn)[11]采用了以甲醇-乙腈-0.02%磷酸(5∶10∶85,v/v)為流動(dòng)相,柱溫為35℃,檢測(cè)波長(zhǎng)為310nm和219nm的色譜條件。但經(jīng)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)在該文獻(xiàn)的色譜條件下,氯苯那敏在35m in以后出峰(這是由于流動(dòng)相中甲醇、乙腈比例偏低所致),而用于定量馬來(lái)酸氯苯那敏的峰系馬來(lái)酸峰,且以末端吸收219nm為檢測(cè)波長(zhǎng),干擾成分較多。本實(shí)驗(yàn)改進(jìn)并優(yōu)化了流動(dòng)相條件和檢測(cè)波長(zhǎng),使維生素C、綠原酸、對(duì)乙酰氨基酚和氯苯那敏4組分在10m in內(nèi)全部出峰并得到了很好的分離。方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果顯示,本文方法測(cè)定維C銀翹片4組分快速、簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確。

在本文確定的色譜條件下,4組分之間以及與其他未知組分之間得到了很好的分離,以對(duì)乙酰氨基酚計(jì),柱效不低于3 000?；旌蠈?duì)照品溶液和樣品溶液的色譜圖分別見(jiàn)圖1和圖2。

2.4 線性范圍與定量限確定

分別取系列對(duì)照品混合液20μL進(jìn)樣,按照1.2節(jié)色譜條件測(cè)定,以各組分峰面積A對(duì)相應(yīng)的質(zhì)量濃度C回歸制備標(biāo)準(zhǔn)曲線。當(dāng)信噪比(S/N)為10時(shí),確定4種化合物的定量限。結(jié)果(見(jiàn)表1)表明,4種組分的峰面積與進(jìn)樣濃度之間線性關(guān)系良好,線性范圍寬,靈敏度高。

圖1 雙檢測(cè)波長(zhǎng)下4組分混合對(duì)照品溶液的色譜圖Fig.1 HPLC chromatograms of the standard solution at the dual detection wave lengths

圖2 雙檢測(cè)波長(zhǎng)下供試品溶液的色譜圖Fig.2 HPLC chromatogram s of the sample solutions at the dual detection wave lengths

表1 4種組分的回歸方程、相關(guān)系數(shù)、線性范圍與定量限(S/N=10)Table1 Regression equations,correlation coefficients,linear ranges and limits of quantification(LOQ,S/N=10)of four components

2.5 精密度試驗(yàn)

配制4種組分高、中、低3個(gè)濃度的對(duì)照品溶液,其中維生素C溶液的質(zhì)量濃度分別為0.201 1,6.438,103.0m g/L;對(duì)乙酰氨基酚溶液的質(zhì)量濃度分別為0.199 2,3.188,51.00m g/L;綠原酸溶液的質(zhì)量濃度分別為0.097 60,3.125,50.00m g/L;馬來(lái)酸氯苯那敏溶液的質(zhì)量濃度分別為0.425 5,13.62,218.0m g/L。上述各溶液重復(fù)進(jìn)樣5次進(jìn)行含量測(cè)定及日內(nèi)精密度(以相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)計(jì))測(cè)定;每種溶液連續(xù)5d配制測(cè)定,計(jì)算日間精密度。結(jié)果表明,各組分高中低3種濃度溶液的日內(nèi)精密度均小于1.0%,日間精密度均小于1.8%。

2.6 回收率試驗(yàn)

稱取約1片質(zhì)量的已知含量的樣品(A廠,070386批號(hào))粉末5份,各準(zhǔn)確加入含有維生素C 10.00m g、對(duì)乙酰氨基酚20.00m g、綠原酸1.00 m g和馬來(lái)酸氯苯那敏1.00m g的4組分對(duì)照品儲(chǔ)備液適量,置于100mL容量瓶中,用流動(dòng)相超聲助溶,定容至刻度。過(guò)濾,取續(xù)濾液進(jìn)樣20μL測(cè)定馬來(lái)酸氯苯那敏和綠原酸。取續(xù)濾液2.50mL于100 mL容量瓶中,用流動(dòng)相稀釋至刻度,進(jìn)樣20μL測(cè)定維生素C和對(duì)乙酰氨基酚,測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 4種組分的回收率測(cè)定結(jié)果(n=5)Table2 Recovery results of four components(n=5)

2.7 溶液的穩(wěn)定性試驗(yàn)

取新配制的樣品供試溶液于室溫下和4℃冰箱中放置,并分別于放置0,1,3,5,7,12,24h取樣20μL進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果表明,室溫下對(duì)乙酰氨基酚、綠原酸和馬來(lái)酸氯苯那敏峰面積的RSD分別為0.94%,2.54%和2.67%,表明這3種組分在24h內(nèi)有較好的穩(wěn)定性;但室溫下維生素C放置3h峰面積即降低了約10%。而放置在4℃冰箱內(nèi)保存,24h內(nèi)4組分的峰面積的RSD均小于2.0%。

2.8 耐用性試驗(yàn)

根據(jù)《中國(guó)藥典》2005版藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則,考察了方法的耐用性。按照已確定的色譜條件進(jìn)行試驗(yàn),同一樣品使用同一色譜柱(Spherigel C18柱,200mm×4.6mm,10μm)在3臺(tái)不同儀器(Sh im adzu LC-6A,Shim adzu LC-6AD,Varian PROSTAR210)上測(cè)定;使用同一臺(tái)儀器(Sh im adzu LC-6AD),分別用Sinochrom ODS-B P(200mm×4.6mm,5μm)、Shim adzu VP-ODS(250mm×4.6mm,5μm)和Spherigel C18(200 mm×4.6mm,10μm)3根不同廠家的色譜柱,在不同時(shí)間經(jīng)不同實(shí)驗(yàn)人員測(cè)定。結(jié)果顯示,4組分的峰形均較理想,相鄰峰的分離度均大于1.5,理論塔板數(shù)均大于3 000,測(cè)定結(jié)果的RSD小于2.6%。另外還考察了柱溫和緩沖液pH值等因素的微小變化對(duì)分離度和峰面積的影響。結(jié)果顯示,當(dāng)柱溫在±5℃范圍內(nèi)波動(dòng)時(shí),測(cè)定結(jié)果無(wú)明顯的差異。分別用pH值為2.80,2.90,3.10的緩沖液配制流動(dòng)相進(jìn)行試驗(yàn),其實(shí)驗(yàn)結(jié)果和分離度無(wú)明顯的差異。上述試驗(yàn)結(jié)果顯示,本方法在測(cè)定條件有較小的變動(dòng)時(shí),方法的耐用性良好。

2.9 樣品測(cè)定

取3個(gè)廠家的9批次維C銀翹片樣品按1.3節(jié)下的方法操作,取供試品溶液20μL進(jìn)樣分析,其中馬來(lái)酸氯苯那敏以氯苯那敏峰的峰面積進(jìn)行定量,結(jié)果見(jiàn)表3。

由于該制劑處方中馬來(lái)酸氯苯那敏和綠原酸的含量相對(duì)較低,用同一色譜圖定量會(huì)存在著部分組分的濃度不在其線性范圍內(nèi),故在樣品測(cè)定時(shí)先制成供試品溶液A供測(cè)定馬來(lái)酸氯苯那敏和綠原酸,然后將供試品溶液A適當(dāng)稀釋供測(cè)定維生素C和對(duì)乙酰氨基酚。

表3的測(cè)定結(jié)果顯示,不同生產(chǎn)廠家不同批次的維C銀翹片中的對(duì)乙酰氨基酚的含量符合規(guī)定,少數(shù)產(chǎn)品維生素C含量不均勻,而馬來(lái)酸氯苯那敏和綠原酸兩成分的含量差異較大。因此,規(guī)范穩(wěn)定藥材來(lái)源,在該制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加馬來(lái)酸氯苯那敏和綠原酸含量的測(cè)定項(xiàng)目,對(duì)保證維C銀翹片的質(zhì)量、安全、有效具有重要的意義。

表3 不同批次維C銀翹片中4組分的含量(n=3)Table3 Contents of four components in vitamin C Yinqiao Table ts(n=3)m g/tablet

3 結(jié)論

本文應(yīng)用HPLC-雙波長(zhǎng)檢測(cè)建立了同時(shí)高靈敏度地測(cè)定維C銀翹片中4種組分的含量方法,并進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證。在測(cè)定含有馬來(lái)酸氯苯那敏的復(fù)方制劑的多組分含量時(shí),不僅需要優(yōu)化色譜條件使各待測(cè)組分不受干擾,還應(yīng)特別注意避免將馬來(lái)酸峰誤認(rèn)為氯苯那敏進(jìn)行定量。本文方法簡(jiǎn)便、快速、靈敏度高、重現(xiàn)性好,可用于維C銀翹片的質(zhì)量控制。

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Determination of four components in Vitamin C Yinq iao Tablets using reversed-phase high performance liquid chromatography with dual wave length detection

DONG L i＊,SUN Xiangde,LI Q in
(Xinxiang Medica l University,Xinxiang 453003,China)

O658

A

1000-8713(2010)02-0204-05

＊通訊聯(lián)系人:董 麗,副教授,主要研究方向?yàn)樗幬锷V分析.Tel:(0373)3029128,E-m ail:ldong@xxmu.edu.cn.

新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院高學(xué)歷人才基金項(xiàng)目(No.2005YJ31).

2009-07-20

DO I:10.3724/SP.J.1123.2010.00204