柳開文，徐德然，濮社班

(中國(guó)藥科大學(xué)生藥學(xué)研究室，江蘇南京211198)

乙內(nèi)酰脲類化合物的研究進(jìn)展

柳開文，徐德然，濮社班*

(中國(guó)藥科大學(xué)生藥學(xué)研究室，江蘇南京211198)

乙內(nèi)酰脲類化合物是一種五元雜環(huán)類化合物，具有多種的藥理活性，且合成方法多樣，由于首次從中藥白附子中分離得到天然的乙內(nèi)酰脲類化合物，故對(duì)此類化合物作此綜述，以便對(duì)乙內(nèi)酰脲類化合物做進(jìn)一步的研究。

乙內(nèi)酰脲;天然產(chǎn)物;合成;藥理作用

目前，對(duì)天南星科犁頭尖屬植物獨(dú)角蓮Typhonium giganteum Engl.(塊莖藥用稱為白附子)化學(xué)成分方面的研究很少，我們最近對(duì)白附子進(jìn)行了化學(xué)成分方面的研究，分離得到了多個(gè)乙內(nèi)酰脲類化合物，因?yàn)榇祟惢衔锖芸赡苁瞧溆行Щ钚猿煞郑蕦?duì)乙內(nèi)酰脲類化合物做了以下綜述，以便于進(jìn)一步的研究。

乙內(nèi)酰脲(hydantoin)又稱為妥因、海因，化學(xué)名為2，4－咪唑啉二酮，它是一種五元雜環(huán)類化合物，其通式見圖1。R1、R2可為多種烷基、烯基、芳基;R3、R4為羥烷基、縮水甘油基、氰烷基、胺烷基等。乙內(nèi)酰脲是Baeyer于1861年由尿酸降解物尿囊素加氫而獲得的，隨后，他以溴乙酰脲合成了乙內(nèi)酰脲。1870年Strecker確定了它的結(jié)構(gòu)［1］。乙內(nèi)酰脲的制備方法雖然早已問世，但一直未能引起人們的興趣，直到20世紀(jì)60年代，隨著研究工作的逐漸深入，人們發(fā)現(xiàn)了許多乙內(nèi)酰脲類化合物的優(yōu)良性能，乙內(nèi)酰脲及其衍生物的廣泛用途才被人們所認(rèn)識(shí)。由于其結(jié)構(gòu)中存在多官能團(tuán)以及有較大的反應(yīng)活性，各種不同取代的乙內(nèi)酰脲及其衍生物有著廣泛的應(yīng)用，如醫(yī)藥、農(nóng)藥、化工和紡織等多種領(lǐng)域［2］。

1 天然產(chǎn)物中的研究概況

圖1 乙內(nèi)酰脲結(jié)構(gòu)通式

目前，有關(guān)乙內(nèi)酰脲類化合物從天然產(chǎn)物中分離得到的報(bào)道較少，有報(bào)道從某些海洋生物和菌類中分離得到此類化合物［3－5］。Mudit等報(bào)道從紅海海綿中分離得到的乙內(nèi)酰脲類化合物具有抗代謝的藥理作用;陳光英等從中國(guó)南海紅樹林的內(nèi)生真菌的次級(jí)代謝產(chǎn)物中分離得到了乙內(nèi)酰脲類化合物，其藥理作用未作報(bào)道。因此，天然的乙內(nèi)酰脲類化合物很有進(jìn)一步研究的價(jià)值和意義。

2 合成方法

乙內(nèi)酰脲衍生物種類繁多，結(jié)構(gòu)各異，來源主要依靠于化學(xué)合成，而相應(yīng)的合成方法也不同，由于從白附子所分離得到的均為5－位取代乙內(nèi)酰脲衍生物，因此，以下主要對(duì)5－位取代乙內(nèi)酰脲衍生物的合成做一簡(jiǎn)述。

2.1 Bucherer－Bergs合成法

Bucherer－Bergs合成法是目前應(yīng)用最為廣泛的乙內(nèi)酰脲衍生物合成方法，該法早在20世紀(jì)50年代就由Bucherer提出，數(shù)十年來研究人員并不斷加以改進(jìn)。反應(yīng)多數(shù)情況下是在50%乙醇溶液中，60～70℃下，醛或酮與氰化鈉(或氰化鉀)、碳酸銨直接生成乙內(nèi)酰脲［6，7］。反應(yīng)通式如下：

本法原料廉價(jià)易得、操作相對(duì)簡(jiǎn)單、產(chǎn)品收率良好、純度較高，溶劑和母液均可回收再利用，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，是一種經(jīng)濟(jì)可行的合成方法。但本法用到了劇毒氰化物，因此必須增加廢液后處理裝置，對(duì)環(huán)保的壓力比較大。另外本法是在堿性條件下進(jìn)行，對(duì)于易氧化的醛、酚等化合物來說，易于生成氧化副產(chǎn)物，分離比較困難，對(duì)產(chǎn)品的純度和質(zhì)量影響較大。

2.2 尿囊素法［8］

尿囊素化學(xué)名為5－酰脲基乙內(nèi)酰脲，是少數(shù)幾種天然乙內(nèi)酰脲衍生物之一，是嘌呤代謝后的產(chǎn)物，存在于大多數(shù)哺乳動(dòng)物的尿、動(dòng)物的胚胎中，最初由牛囊中獲得，現(xiàn)在在工業(yè)上己由簡(jiǎn)單化合物大量合成［9］。尿囊素在強(qiáng)酸性條件下發(fā)生質(zhì)子解，生成乙內(nèi)酰脲正離子，再與酚、芳醚等高活化芳環(huán)起親電反應(yīng)，生成乙內(nèi)酰脲衍生物。反應(yīng)通式如下：

本法操作簡(jiǎn)單，未用到劇毒氰化物，對(duì)環(huán)保壓力小，后處理方便，是一種清潔可行的合成方法。但本法與Bucherer－Bergs合成法相比較收率較低，且只能用于高度活化芳環(huán)取代的乙內(nèi)酰脲衍生物的合成，應(yīng)用面比較狹窄，限制了它的大規(guī)模使用［10，11］。

2.3 氨基酸關(guān)環(huán)法

可以由氨基酸衍生物與氰基取代化合物有氰酸酯、氨基氰等反應(yīng)得到乙內(nèi)酰脲衍生物。反應(yīng)通式如下：

本法雖然可以合成1，3－取代乙內(nèi)酰脲，收率一般尚可滿意，但是氨基酸常由乙內(nèi)酰脲水解得來，而N－取代的氨基酸一般不能由天然氨基酸獲得，來源更為稀少，價(jià)格往往比目標(biāo)產(chǎn)物更加昂貴。另外合成中用到強(qiáng)酸性催化介質(zhì)，劇毒的氰酸鹽和氨基氰在該條件下易于生成具有揮發(fā)性的氰酸，對(duì)操作者危險(xiǎn)性比用Bucherer－Bergs合成法更大，分離步驟和廢液后處理也更加繁瑣［12－14］。

2.4 由a－羥基酸或羥基氰合成

a－羥基酸或羥基氰可以與尿素縮合成乙內(nèi)酰脲。反應(yīng)的通式如下：

本法收率與尿囊素法相當(dāng)，操作也比較簡(jiǎn)單，后處理方便。但羥基酸或羥基氰多數(shù)由羥基基化合物與氰化物加成制得，考慮到位阻較大的羥基化合物生成羥基氰比較困難，收率相當(dāng)?shù)?，而高位阻的羥基化合物發(fā)生Bucherer－Bergs反應(yīng)時(shí)收率比較良好，因此大多數(shù)條件下本法優(yōu)勢(shì)不明顯［1］。

3 藥理作用及應(yīng)用

乙內(nèi)酰脲類化合物的藥理作用主要表現(xiàn)在抗菌、抗炎、降低血糖、鈉離子通道阻滯劑、抑制尿毒癥毒素的產(chǎn)生等［15］。

3.1 殺滅微生物作用

鹵代二甲基乙內(nèi)酰脲類化合物是一類新型鹵胺型廣譜消毒殺菌劑，對(duì)細(xì)菌繁殖體、病毒、真菌及細(xì)菌芽孢都有殺滅作用［16］。其殺菌作用主要是在水中釋放次鹵酸，分解形成的氧化作用;以及釋放出的自由的活化鹵素與含氮的物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)形成鹵化胺的干擾細(xì)菌細(xì)胞代謝的作用［17］。

3.2 抗炎

Launay Miehele等［18］報(bào)道，1 － 甲基乙內(nèi)酰脲類化合物可以作為抗炎制劑，是治療炎癥或免疫性疾病的有效成分，對(duì)于白細(xì)胞聚合素和ICAM都有拮抗作用，可用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。

3.3 消除活性氧和自由基

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，1－甲基乙內(nèi)酰脲類化合物能消除羥基自由基活性和抑制活化的淋巴細(xì)胞破壞內(nèi)皮細(xì)胞。通過自選捕捉ESR技術(shù)(若被測(cè)物質(zhì)有羥基自由基消除活性，則信號(hào)被抑制)，發(fā)現(xiàn)信號(hào)強(qiáng)度與原來相比減少了50%。1－甲基海因類化合物作為消除活性氧和自由基的有效物質(zhì)，可以用于治療一系列由于活性氧和自由基引起的疾病，如：心肌梗塞，重新灌注障礙，自身免疫病，肺部纖維化疾病，皮膚病，關(guān)節(jié)病，抗癌藥物副作用，放射性疾病，敗血癥休克，白內(nèi)障等［19］。

3.4 降低血糖

Lenaga Kazuharu等［20］報(bào)道，在大鼠的常規(guī)實(shí)驗(yàn)中，1－甲基－5－羥基乙內(nèi)酰脲25 mg/kg的劑量可以降低血糖33.9%。報(bào)道乙內(nèi)酰脲類化合物在治療糖尿病及糖尿病并發(fā)癥和循環(huán)系統(tǒng)疾病方面的較多，此類衍生物或其鹽類是一種可以口服治療糖尿病的有效物質(zhì)［21］?？梢宰鳛槠咸烟羌っ傅募せ顒?，從而使胰島素增多，治療Ⅱ型糖尿?。?2］。

3.5 鈉離子通道阻滯劑

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，烷基取代的乙內(nèi)酰脲類化合物可以利用小鼠的前腦腦膜參與神經(jīng)鈉離子通道電位調(diào)整，鈉離子通道是大的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在不同的組織中均有表達(dá)，它們對(duì)電壓具有敏感性，隨著鈉離子通透性的增加，從而產(chǎn)生去極化，此作用存在于很多可興奮細(xì)胞中，例如肌肉、神經(jīng)以及心臟細(xì)胞中。故烷基取代乙內(nèi)酰脲類化合物作為鈉通道阻滯劑可以用于治療和預(yù)防局部或全身缺血而造成的神經(jīng)功能喪失，以及退化性神經(jīng)紊亂，包括運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、憂慮癥、癲癇癥等，以及神經(jīng)性疾病，外科手術(shù)疾病，慢性疼痛以及耳鳴等，還可用作抗心律失常藥、麻醉藥和抗躁狂藥［23］。

3.6 抑制尿毒癥毒素的產(chǎn)生

乙內(nèi)酰脲類化合物是有效的治療或預(yù)防腎衰的活性物質(zhì)，對(duì)于尿毒癥毒素具有抑制作用，從而可以改善腎臟功能，毒性極低，服用安全，可以作為長(zhǎng)期持續(xù)給藥的口服制劑，用來治療慢性疾病［24］。例如：Okamoto等［25，26］報(bào)道了 5 － 羥基 －1 － 甲基海因的R型和S型都可以作為利尿劑用來治療腎衰，S型不易新陳代謝，R型藥效優(yōu)于S型且好于普拉洛爾。

此外，有文獻(xiàn)［27］報(bào)道5－羥基 －1－甲基乙內(nèi)酰脲給六位患有低清蛋白血癥的病人口服200 g/d，在治療前監(jiān)測(cè)血清蛋白的濃度，給藥24周后再進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)通過口服此藥物，血清蛋白的濃度被明顯增加，從而確定其治療低清蛋白血癥的效果。用同樣的試驗(yàn)測(cè)定健康人體的血清蛋白濃度，發(fā)現(xiàn)給藥前后血清蛋白值沒有變化。因此，證明了此類化合物是很好的治療低清蛋白血癥的藥物。

乙內(nèi)酰脲類化合物有著多種的藥理作用，而已有的此類藥物又有新的藥理作用的發(fā)現(xiàn)，如眾所周知的二苯基妥因(DPH)早在1983年被用作抗驚厥、抗心律失常的治療藥物，近期又發(fā)現(xiàn)DPH可以與T－淋巴細(xì)胞膜相結(jié)合，并對(duì)HTLV－Ⅲ/LAV型病毒受體產(chǎn)生一個(gè)特別的屏蔽作用，故對(duì)AIDS的治療應(yīng)該是很有效的［28］。因此，乙內(nèi)酰脲類化合物的藥理活性值得進(jìn)一步的研究和探討。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，乙內(nèi)酰脲類化合物主要來源還是依靠工業(yè)合成，而天然的乙內(nèi)酰脲類化合物由于其獨(dú)特的藥理活性，具有進(jìn)一步研究的價(jià)值，也為尋找出更多具有藥理活性的乙內(nèi)酰脲類化合物提供途徑。在具體應(yīng)用方面，乙內(nèi)酰脲類化合物作為一種新型廣譜的殺菌消毒劑，以其自身的優(yōu)點(diǎn)已經(jīng)被市場(chǎng)廣泛應(yīng)用。同時(shí)乙內(nèi)酰脲類化合物及其衍生物是一種很好的預(yù)防和治療慢性病且適宜長(zhǎng)期服用的藥物，在治療糖尿病、腎病乃至免疫性疾病和血液病方面都有很好的應(yīng)用前景，故乙內(nèi)酰脲類化合物的市場(chǎng)前景也將非常廣闊。

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A

1006－9690(2010)03－0021－04

10.3969/j.issn.1006－ 9690.2010.03.005

2009－11－15

柳開文(1985－)，男，碩士研究生，主要研究方向?yàn)橹兴幓瘜W(xué)成分與質(zhì)量研究。

*通訊作者：濮社班，副研究員，E－mail：pushenban@126.com