任擁媛，張劍明

(天津醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院種植科，天津 300070)

口腔黏膜白色海綿狀斑痣及其動(dòng)物模型

任擁媛，張劍明

(天津醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院種植科，天津 300070)

口腔黏膜白色海綿狀斑痣為口腔黏膜常染色體顯性遺傳病，致病基因一般是細(xì)胞角蛋白K4及K13的基因突變。近年來(lái)不斷有新的病例報(bào)道并發(fā)現(xiàn)新的突變位點(diǎn)。本文就口腔黏膜白色海綿狀斑痣臨床病理表現(xiàn)，遺傳學(xué)研究，其動(dòng)物模型現(xiàn)狀及治療預(yù)后做一綜述。

白色海綿狀斑痣;基因突變;角蛋白;K4;K13

白色海綿狀斑痣(white sponge nevus，WSN)是口腔黏膜常染色體顯性遺傳病。1909年Hyde首次報(bào)道了該病。1935年Cannon將該病命名為 WSN，并對(duì)其臨床表現(xiàn)和病理學(xué)特征做了描述［1］。對(duì)口腔黏膜白色海綿狀斑痣疾病的研究，特別是角蛋白K4、K13突變的研究，近年來(lái)多見(jiàn)報(bào)導(dǎo)。本文現(xiàn)就口腔黏膜白色海綿狀斑痣的研究現(xiàn)狀和該病動(dòng)物模型的研究進(jìn)展做一綜述。

1 口腔黏膜白色海綿狀斑痣臨床及病理表現(xiàn)

白色海綿狀斑痣也稱(chēng)白皺折病(white folded disease)，臨床上對(duì)該病稱(chēng)謂有多種，如軟性白斑、家族性白色皺襞黏膜增生、白色皺襞性齦口炎、口腔白色角化癥、口腔厚皮病、口腔黏膜痣樣孤立增生角化癥、口腔上皮痣、遺傳性白色角化癥、先天性白色角化癥等［1－4］。目前普遍接受的命名為白色海綿狀斑痣(WSN)。

WSN多發(fā)于頰、口底及舌腹黏膜，腭、齦黏膜也可發(fā)病?；颊叨酂o(wú)自覺(jué)癥狀，少數(shù)人可因病損嚴(yán)重或伴發(fā)感染而覺(jué)粗糙、灼痛及味覺(jué)減退。病損表現(xiàn)為灰白色的水波樣皺褶或溝紋，有特殊的珠光色，有的病損可呈亮粉色。病損表面呈小的濾泡狀，形似海綿，捫之柔軟，具有正?？谇火つさ娜彳浥c彈性，不似白斑表面粗糙發(fā)硬。皺褶有時(shí)可以刮去或揭去，揭去時(shí)無(wú)痛，不出血，下層為類(lèi)似正常上皮的光滑面。病變從嬰幼兒期即可出現(xiàn)，往往不被注意，至青春期發(fā)展迅速，可包括整個(gè)口腔黏膜，青春期過(guò)后則變化不大，在成年后逐漸趨于靜止?fàn)顟B(tài)。除口腔病變外，陰唇、陰道、肛門(mén)及直腸等處黏膜也可發(fā)生同樣病變［4－9］。

病變部位黏膜上皮明顯增厚，表層為不全角化細(xì)胞。棘細(xì)胞增大，層次增多，棘細(xì)胞空泡形變，胞核固縮或消失。部分棘細(xì)胞周?chē)幸煌噶恋沫h(huán)，經(jīng)過(guò)碘酸雪夫染色(PAS染色)及電鏡證實(shí)富含糖原?；准?xì)胞增多，但分化良好。結(jié)締組織內(nèi)膠原纖維水腫、斷裂，有少量炎細(xì)胞浸潤(rùn)。電鏡下觀察見(jiàn)細(xì)胞器大部消失，張力細(xì)絲變性溶解，胞核變性，核仁消失。細(xì)胞內(nèi)還發(fā)現(xiàn)大量被膜顆粒(Odland小體)，正常情況下細(xì)胞內(nèi)的Odland小體進(jìn)入細(xì)胞間隙，促進(jìn)角化細(xì)胞脫落，而本病細(xì)胞間的 Odland小體不足，病損區(qū)的橋粒增多，可能是造成上皮表層細(xì)胞堆積，呈現(xiàn)海綿狀外觀的原因［4－11］。

2 WSN遺傳學(xué)研究進(jìn)展

Browne等［12］研究表明WSN患者有明確的遺傳基礎(chǔ)，相關(guān)等位基因位于常染色體上的WM1位點(diǎn)。Jorgenson等［6］研究證實(shí)，在家族中的離散情況符合常染色體顯性遺傳規(guī)律，患者子女患病的人數(shù)約為50%，男女患病機(jī)會(huì)相同。WSN表現(xiàn)型較多樣，黏膜受累程度也因人而異，其總的外顯率可達(dá)87%。近年來(lái)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)WSN病變發(fā)生與中間絲角蛋白家族的口腔黏膜棘層細(xì)胞表達(dá)蛋白Keratin 4(K4)及Keratin 13(K13)的基因突變相關(guān)［13］。角蛋白(Keratin)是構(gòu)成細(xì)胞骨架的中間絲家族中的重要成分，是表皮及毛發(fā)角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)的主要結(jié)構(gòu)蛋白。目前在人類(lèi)及小鼠的DNA中共發(fā)現(xiàn)54種角蛋白基因，而根據(jù)基因核酸序列的同源性又可分為28個(gè)Ⅰ型角蛋白基因及26個(gè)Ⅱ型角蛋白基因。Ⅰ型角蛋白為酸性，Ⅱ型為堿性或中性，在同一中間絲中Ⅰ型和Ⅱ型角蛋白總是成對(duì)表達(dá)(K4為Ⅰ型，K13為Ⅱ型)［13，14］。各種角蛋白具有相似的分子結(jié)構(gòu)，分為螺旋桿狀區(qū)、非螺旋的頭區(qū)和尾區(qū)以及連接區(qū)。桿區(qū)有 4個(gè) α 螺旋片斷:1A、1B、2A、2B，片段之間為3個(gè)非α螺旋的連接區(qū)L1、L12、L2?；蛲蛔円鸬慕堑鞍兹毕葜饕杏陬^區(qū)H1、中央螺旋桿區(qū)1A和2B以及連接區(qū)L12。這些區(qū)域與角蛋白絲的三維結(jié)構(gòu)相關(guān)，具有高度的進(jìn)化保守性，微小的序列變化都會(huì)影響角蛋白絲的排列，破壞其正常的結(jié)構(gòu)和功能［15］。

Shibuya等［16］作了一個(gè) WSN家系3個(gè)成員的基因排序研究，發(fā)現(xiàn)在角蛋白相關(guān)基因 K13上的exon1上發(fā)生332T→C的置換。Rugg等［17］發(fā)現(xiàn)了K13上出現(xiàn)T→C的置換，從而引起了亮氨酸→脯氨酸的錯(cuò)義突變WSN家系和K13上T→C的置換引起蛋氨酸→蘇氨酸的突變的WSN家系 。Nishizawa等［18］在一日本 WSN家系中發(fā)現(xiàn) K13基因突變341G→A。Terrinoni等［19］對(duì)一個(gè)4代共19個(gè)人WSN家系的研究發(fā)現(xiàn)，在 K13上發(fā)生了335A→G的錯(cuò)義突變，又在另一WSN家系中發(fā)現(xiàn)K4中央螺旋區(qū)1A上458與459位點(diǎn)間增加了ACA3bp堿基片段［20］。Rugg等［21］發(fā)現(xiàn)了 K4 頭區(qū) H1 上缺失3 bp堿基片段的 WSN家族。Chao等［22］在一臺(tái)灣WSN家系中發(fā)現(xiàn)K4基因突變1345G→A。張劍明等［23］在中國(guó) WSN家系中發(fā)現(xiàn) K4基因 exon 2B上1829G→A突變和非編碼區(qū)2324A→G突變。總結(jié)上述已被證明的突變，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)K4和K13的突變具有顯著的特征，即突變發(fā)生的部位可能存在不同，但都集中在1A和2B的外顯區(qū)［22，23］。目前發(fā)現(xiàn)的WSN突變見(jiàn)表1。

3 WSN動(dòng)物模型

目前，國(guó)際上針對(duì)WSN動(dòng)物模型的研究主要集中在 K4 上［24］。1998 年 Ness等［25］首先報(bào)道建立了K4基因敲除小鼠模型。該小鼠不能自身合成K4蛋白，與K4配對(duì)的K13蛋白也沒(méi)出現(xiàn)補(bǔ)充性上調(diào)。K4基因敲除小鼠表現(xiàn)食管和口腔黏膜上復(fù)層上皮中上部基層增生。隨后建立的K1基因敲除小鼠主要表現(xiàn)皮膚復(fù)層上皮上部基層增生［26，27］。K4敲除小鼠病理學(xué)表現(xiàn)與人類(lèi)WSN類(lèi)似，但在小鼠頰部黏膜上并沒(méi)有人類(lèi) WSN臨床表現(xiàn)，上皮增厚并不明顯。

2007年 McGowan等［28］利用化學(xué)誘變劑 ENU建立了 K4突變小鼠模型，稱(chēng)之為亮毛色小鼠(Bright coat color 1，Bcc1)。兩周齡時(shí)即可表現(xiàn)出亮毛色，體型較正常小鼠矮小，發(fā)育較遲緩，生存率也略低。Bcc1小鼠舌黏膜出現(xiàn)白斑樣病損，腭部及食道黏膜也出現(xiàn)同樣病損，類(lèi)似人類(lèi)WSN病變表現(xiàn)，病變處黏膜細(xì)胞增厚，棘層細(xì)胞溶解。經(jīng)過(guò)基因分析證實(shí)Bcc1小鼠K4基因1A區(qū)發(fā)生錯(cuò)義突變576A→G。

4 治療及預(yù)后

目前臨床上有許多綜合治療方法，如戒煙、全身或局部使用腎上腺糖皮質(zhì)激素、使用消炎防腐類(lèi)漱口水及口服維生素A等，但收效甚微。近來(lái)有學(xué)者臨床研究發(fā)現(xiàn)可用維生素A酸(又稱(chēng)維A酸，維甲酸)局部涂抹，對(duì)斑塊有消除的作用。維A酸為全反式維A酸，主要影響骨的生長(zhǎng)與上皮代謝，通過(guò)調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞的有絲分裂和表皮細(xì)胞的更新，促進(jìn)正常角化，影響上皮代謝，對(duì)角蛋白的合成有抑制作用，對(duì)上皮角細(xì)胞膜的生長(zhǎng)和角質(zhì)層的脫落有明顯的促進(jìn)作用［8］。也有報(bào)道指出四環(huán)素、青霉素、抗組胺藥對(duì) WSN 有一定療效［6，29－31］。目前多認(rèn)為該病變?yōu)榱夹?，可不必治療而僅需向患者解釋清楚以打消其顧慮。如患者有強(qiáng)烈要求，小范圍可使用冷凍與激光治療或手術(shù)切除，彌散性大范圍病變目前尚無(wú)有效治療方法。

WSN目前尚無(wú)有效的治療方法，建立轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型為揭示W(wǎng)SN的發(fā)病機(jī)制，研究角蛋白間相互的調(diào)控、拮抗、補(bǔ)償作用，以及今后的基因治療，相關(guān)治療藥物的研發(fā)打下基礎(chǔ)。

表1 WSN的突變及病理變現(xiàn)Tab.1 The mutation and pathology of WSN

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White Sponge Nevus in Oral Mucosa and Its Animal Model

REN Yong-yuan，ZHANG Jian-ming
(Stomatology Hospital of Tianjin Medical University，Department of Oral Implant，Tianjin 300070，China)

White sponge nevus in oral mucosa is an autosomal dominant genetic disease，pathogenic genes of which are generally cytokeratin K4 and K13 mutations.In recent years，there are many reports of new cases and mutations.This article summarizes recent researches of white sponge nevus in oral mucosa，including clinical pathology，genetics，animal model，treatment and prognosis.

White sponge nevus;Gene mutation;Keratin;K4;K13

R-33

A

1671-7856(2010)07-0077-04

2010-04-23

任擁媛(1984－)，女，碩士生，研究領(lǐng)域:口腔醫(yī)學(xué)。E-mail:rena827@163.com

張劍明。E-mail:ydkqzz@163.com