田來進趙燕翔鄭曉亮董 杰顏冬梅屠凌嵐

(1曲阜師范大學化學系，曲阜 273165)

(2浙江省醫(yī)學科學院藥物研究所，杭州 310013)

一維鏈狀配位聚合物乙醇合二丁基錫-3，5-二硝基-2-氧苯甲酸酯的合成、結(jié)構(gòu)和性質(zhì)

田來進＊,1趙燕翔1鄭曉亮2董 杰1顏冬梅2屠凌嵐2

(1曲阜師范大學化學系，曲阜 273165)

(2浙江省醫(yī)學科學院藥物研究所，杭州 310013)

利用二丁基氧化錫和3，5-二硝基水楊酸在苯-乙醇中反應(yīng)合成了新配合物乙醇合二丁基錫3，5-二硝基-2-氧苯甲酸酯(n-C4H9)2Sn(2-O-3，5-(NO2)2C6H2COO)(C2H5OH)(1)，通過元素分析、IR、1H NMR和X-射線單晶衍射表征了其結(jié)構(gòu)。化合物1屬單斜晶系，P21/c 空間群，a=1.36333(10)nm，b=1.86190(14)nm，c=0.84151(6)nm，β=93.311(1)°，Z=4，V=2.132 5(3)nm3，R1=0.033 6，wR2=0.0900。該化合物為由羧基橋聯(lián)配位和分子間氫鍵形成的新型一維鏈狀有機錫配合物，錫原子具有六配位[SnC2O4]畸變八面體構(gòu)型?；衔?對2種人癌細胞A549和CoLo205增殖均有強的抑制作用，對乙酰乙酸乙酯與醇的酯交換反應(yīng)具有高選擇性和良好的催化活性。

有機錫羧酸酯；3，5-二硝基水楊酸；晶體結(jié)構(gòu)；抗癌活性；催化

有機錫羧酸酯作為一類重要的有機錫化合物被廣泛用作催化劑、熱穩(wěn)定劑、殺菌劑、防污涂料及木材防腐劑[1]，特別是近年發(fā)現(xiàn)有機錫羧酸酯具有良好的抗癌活性以來，有關(guān)其結(jié)構(gòu)和抗癌活性的研究已倍加重視[1-5]。實驗研究表明[2-9]，有機錫羧酸酯的抗癌活性和與錫原子直接相連的烴基及羧酸配體均密切相關(guān)，通過改變與錫直接相連的羧酸配體，既可導致結(jié)構(gòu)的多樣性，又可改善有機錫化合物的抗癌活性。水楊酸是重要的精細有機合成中間體,廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥和合成香料等領(lǐng)域，其有機錫衍生物如四丁基二錫氧二(水楊酸酯)[10]、三苯基錫(水楊酸酯)[11]、四丁基二錫氧二(3，5-二叔丁基水楊酸酯)[12]已被報道，配體酸的酚羥基是游離的，沒有與錫原子結(jié)合。為繼續(xù)探索有機基錫羧酸酯的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)間的關(guān)系，篩選高效抗癌藥物和反應(yīng)催化劑，最近我們[13-15]報道了芬布芬、1,2,3-三氮唑羧酸及水楊醛縮α-氨基酸的有機錫酯的合成與體外抗癌活性，本文將3，5-二硝基水楊酸引入二丁基錫分子合成了具有新型一維鏈狀結(jié)構(gòu)的乙醇合二丁基錫-3，5-二硝基-2-氧苯甲酸酯，并測定了其抗癌活性和催化性能。

1 實驗部分

1.1 試劑和儀器

二丁基氧化錫購自Aldrich公司，其他試劑和溶劑為市售分析純試劑。所用儀器為WRS-1A數(shù)字熔點儀，PE 2400 SeriesⅡ元素分析儀，Nicolet NEXUS-470 FTIR譜儀 (KBr壓片)，Bruker Avance 300核磁共振儀 (TMS作內(nèi)標，CDCl3為溶劑)，HP GC6890/MS5973氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀。

1.2 配合物1的合成

在100 mL圓底燒瓶中，分別加入二丁基氧化錫 (1.26 g，5 mmol)、3，5-二硝基水楊酸 (1.14 g，5 mmol)、15 mL乙醇和45 mL苯，裝上Dean-Stark分水器，加熱回流反應(yīng)5 h，趁熱過濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，得淡黃色固體，用乙醇重結(jié)晶，收率83.2%。該化合物也溶于四氫呋喃、氯仿、丙酮等有機溶劑，m.p.230 ℃(分解)。元素分析 C17H26N2O8Sn，實測值 (計算值，%)：C 40.17(40.42)，H 4.93(5.19)，N 5.48(5.55)。IR(KBr，Ⅴ/cm-1)：1 578[Ⅴas(COO)]，1 524[Ⅴas(NO2)]，1421[Ⅴs(COO)]，1339[Ⅴs(NO2)]，1289(Ar-O)，521(Sn-O)。1H NMR(ppm)δ:0.92(t,J=7.4 Hz,6H,2CH3),1.18～1.37(m,7H,CH3+2CH2),1.48～1.70(m,8H,2CH2CH2),2.47(s,1H,OH),3.68(q，J=7.2 Hz，2H，CH2)，9.32(s，2H，Ar-H)。

1.3 晶體結(jié)構(gòu)測定

將1的乙醇溶液于室溫下慢慢揮發(fā)，得到淡黃色塊狀單晶。選取大小為 0.22 nm×0.18 nm×0.14 nm的晶體置于Bruker Smart Apex CCD單晶衍射儀上，以石墨單色化的 Mo Kα 輻射(λ=0.071 073 nm)為光源，以 φ-ω 掃描方式掃描，在 1.50°≤θ≤26.00°范圍內(nèi)共搜集11362個衍射點，其中獨立衍射點4180個，可觀測的衍射點3293個。晶體結(jié)構(gòu)由直接法解出，非氫原子坐標是在以后的數(shù)輪差值Fourier合成中陸續(xù)確定的?；贔2以全矩陣最小二乘法對全部非氫原子坐標及各向異性熱參數(shù)進行精修，氫原子坐標由理論計算加入。結(jié)構(gòu)解析及修正的全部計算用SHELX-97程序完成?；衔锏木w數(shù)據(jù)列于表1。

CCDC：797927。

表1 配合物1的晶體數(shù)據(jù)Table 1 Crystallographic data and structure refinements of 1

1.4 體外抗癌活性測定

將1溶于乙醇，準確配制200 mg·L-1的存儲液，臨用前以無血清DMEM培養(yǎng)液稀釋至所需濃度(乙醇終濃度小于0.1%)。人肺癌A549細胞及人結(jié)腸癌COLO205細胞購自中科院上海細胞庫，用含10%新生牛血清、40 mg·mL-1慶大霉素的DMEM培養(yǎng)液，于37℃、5%CO2和飽和濕度的培養(yǎng)箱中傳代培養(yǎng)。化合物的體外抗癌活性用MTT法測定[16]，將各濃度下的細胞增殖抑制率用NDST軟件[17]處理得到半數(shù)抑制濃度IC50值。

1.5 催化乙酰乙酸乙酯與醇的酯交換反應(yīng)

在三口燒瓶中加入50 mmol乙酰乙酸乙酯、100 mmol醇、0.5 mmol催化劑和 40 mL 甲苯，加熱回流，用GC-MS跟蹤監(jiān)測反應(yīng)，最后減壓分餾得產(chǎn)物。色譜條件：HP-5MS(30m×250 μm×0.25 μm)彈性石英毛細管柱，氣化室溫度250℃，采用程序升溫，從 60℃以 15℃·min-1升至 150℃(保持 1 min)，再以25℃·min-1升溫至230℃(保持3 min)。柱內(nèi)載氣(He)流量 1.0 mL·min-1，分流比 10∶1。用峰面積歸一化計算化合物的含量，成分鑒定用NIST02數(shù)據(jù)庫檢索分析。

2 結(jié)果與討論

2.1 波譜分析

在配合物的紅外光譜中,配體分子在1 682(ⅤC=O) 和 2 500～3 600 cm-1(ⅤO-H)的羧基特征吸收峰消失，表明羧基質(zhì)子被烴基錫取代而形成了配合物，這被出現(xiàn)在521 cm-1處的Sn-O鍵的伸縮振動進一步證實。配體硝基的不對稱伸縮振動(1524 cm-1)和對稱伸縮振動(1339 cm-1)在配位前后沒有變化。配合物羧基的不對稱伸縮振動Ⅴ(COO)as和對稱伸縮振動Ⅴ(COO)s分別出現(xiàn)在1578和1421 cm-1，二者之差為157 cm-1，表明羧基是以雙齒橋聯(lián)形式和錫原子結(jié)合[18]。

在配合物的1H NMR譜中，沒有觀察到配體中羧基和酚羥基的質(zhì)子峰，進一步證明羧基和酚羥基質(zhì)子被烴基錫取代。配合物分子中乙醇的質(zhì)子共振出現(xiàn)在正常的位置，苯環(huán)上的2個氫化學位移出現(xiàn)在 δ 9.32 ppm，丁基質(zhì)子在 δ 0.92～1.70 ppm之間。

2.2 晶體結(jié)構(gòu)描述

配合物1單晶通過其乙醇溶液慢慢揮發(fā)獲得，中心原子Sn（Ⅳ）的配位環(huán)境見圖1，重要鍵長和鍵角列于表2。由圖1可知，化合物的中心錫原子是6配位的，6個配位原子分別來自2個丁基碳(C(8)和C(12))、配體的酚氧(O(5))和羧基氧(O(6))、乙醇的羥基氧(O(8))以及鄰近另一分子中配體的羰基氧(O(7)#1)(對稱操作#1x，-y+1/2，z-1/2)，圍繞 Sn 原子排列為畸變的八面體構(gòu)型，2個碳原子處于反式軸向位置，鍵角 C(8)-Sn(1)-C(12)為 162.81(18)°，4 個氧原子處于平伏位置。Sn原子和配體的2個氧原子形成六元螯合環(huán)，螯合環(huán)是非平面的，最大扭轉(zhuǎn)角C(2)-C(3)-O(5)-Sn(1)為 45.94(2)°。2個Sn-C 鍵長幾乎相等(0.210 7(4)和 0.211 6(5)nm)，和反式二丁基錫八面體配合物[PhCOCH=CH(Ph)O]2Sn(Bu-n)2[19]和[3-HO-2-C5H3N-COO]2Sn(Bu-n)2[20]的Sn-C鍵長一致。Sn(1)-O(5)和 Sn(1)-O(6)鍵長(0.212 2(3)，0.218 9(2)nm)比 Sn(1)-O(8)和 Sn(1)-O(7)#1(0.239 2(3)，0.245 6(3)nm)短，和文獻[15]數(shù)值相近。由于空間位阻的原因，與苯環(huán)直接相連的硝基、羧基和苯環(huán)并不共平面，2個硝基N(1)O(1)O(2)和N(2)O(3)O(4)平面及羧基C(1)O(6)O(7)平面與苯環(huán)的二面角分別為 5.75°、52.94°和 25.61°。羧基的2個C-O鍵長分別為0.127 3(4)和0.125 4(5)nm，接近相等，進一步證實了羧基的橋聯(lián)雙齒配位模式。

在晶體中，鄰近分子配體的羰基氧O(7)#1對中心錫原子Sn(1)的配位以及乙醇分子的羥基與鄰近分子的羰基氧O(7)#2形成的分子間氫鍵O(8)-H(8)…O(7)#2(對稱操作#2x，y，z-1)(H(8)…O(7)#20.1910(2)nm，O(8)…O(7)#20.276 0(4)nm，O(8)-H(8)…O(7)#2172.19(19)°)將化合物連接為一維鏈狀配位聚合物(見圖2)，2個錫原子間的距離為0.4915(2)nm。Sn(1)與相鄰分子羧基氧O(6)#1的距離為0.295 6(2)nm，遠大于錫和氧的共價半徑之和(0.206 nm)，而小于錫和氧的范德華半徑之和(0.373 nm)[21]，表明鄰近分子的羧基氧O(6)#1雖然沒有和Sn(1)配位，但二者之間存在弱的相互作用。這種作用使鍵角O(8)-Sn(1)-O(7)#1(123.03(9)°)增大，O(6)-Sn(1)-O(7)#1(74.92(9)°)和O(5)-Sn(1)-O(8)(81.74(10)°)減小，是錫的八面體構(gòu)型畸變的原因之一。

表2 配合物的重要鍵長和鍵角Table 2 Selected bond lengths(nm)and angles(°)of the complex

就作者所知，在文獻 (CCDC數(shù)據(jù)庫，2010，version5.31)報道的幾個二有機錫水楊酸及取代水楊酸配合物的結(jié)構(gòu)中酚羥基都是游離的，沒有去質(zhì)子與錫原子配位，化合物1是第一個羧基和羥基螯合配位的具有新型結(jié)構(gòu)的有機錫化合物。原因可能是硝基的存在使得酚羥基的酸性增強，易于去質(zhì)子化而和錫原子結(jié)合。

2.3 體外抗癌活性

化合物1對人肺癌A549細胞和人結(jié)腸癌CoLo205細胞增殖均有強的抑制作用，其IC50分別為(0.79±0.26)和(0.86±0.11)μmol·L-1，活性高于臨床上使用的抗癌藥物順鉑 (IC50為 (10.53±1.45)和(13.74±0.39)μmol·L-1)。這和我們以前報道的四丁基二錫氧二(4-聯(lián)苯-4-丁酮酸酯)配合物相近[13]，比四丁基二錫氧二(4-聯(lián)苯乙酸酯)配合物活性高[22]。顯然，通過羧酸配體的選擇可以改善二丁基錫配合物的抗癌活性，為合成更高效的有機錫抗癌藥物指明了方向。

2.4 催化酯交換反應(yīng)

有機錫化合物作為一種近乎中性的均相催化劑已廣泛用于催化酯交換反應(yīng)[23]，乙酰乙酸酯類化合物不僅可用作香料，而且是合成染料和藥物等的重要原料。乙酰乙酸乙酯和醇ROH作用時可發(fā)生酯交換反應(yīng)生成相應(yīng)的乙酰乙酸酯CH3COCH2COOR，還可發(fā)生β-羰基與醇縮合生成縮酮產(chǎn)物CH3C(OR)2CH2COOC2H5。實驗結(jié)果表明在加熱回流條件下化合物1催化乙酰乙酸乙酯和丙醇反應(yīng)時，GC-MS沒有監(jiān)測到縮酮產(chǎn)物，反應(yīng)時間1.0、2.0、3.0、4.0、5 h酯交換產(chǎn)率分別為40.2、63.0、80.4、87.2、88.3%?；衔?表現(xiàn)出了高選擇性和良好的催化酯交換活性，延長回流時間并沒有進一步提高反應(yīng)產(chǎn)率但仍然沒有副產(chǎn)物，可能是此時已經(jīng)有一定量的乙醇生成使反應(yīng)向反方向進行。乙酰乙酸乙酯和丙醇、烯丙醇、炔丙醇及苯甲醇按乙酰乙酸乙酯∶醇∶催化劑=1∶2∶0.01 的比率回流反應(yīng) 5 h 的結(jié)果見表3。由此可以看出，化合物1的催化活性和報道的四烴基二錫氧烷相近[23]。

表3 乙酰乙酸乙酯和醇反應(yīng)5 h的結(jié)果Table 3 Results of ethyl acetoacetate reacted alcohol for 5 h

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Synthesis,Structure and Property of One-Dimension Chain Coordination Polymer(Ethanol)dibutyltin 3,5-Dinitro-2-oxybenzoate

TIAN Lai-Jin＊,1ZHAO Yan-Xiang1ZHENG Xiao-Liang2DONG Jie1YAN Dong-Mei2TU Ling-Lan2
(1Department of Chemistry,Qufu Normal University,Qufu,Shandong 273165)
(2Institute of Materia Medica,Zhejiang Academy of Medical Science,Hangzhou 310013)

A novel organotin complex (ethanol)dibutyltin 3,5-dinitro-2-oxybenzoate,(n-C4H9)2Sn(2-O-3,5-(NO2)2C6H2COO)(C2H5OH)(1),has been prepared by the reaction of dibutyltin oxide and 3,5-dinitrosalicylic acid in the benzene-ethanol and characterized by elemental analysis,IR,1H NMR and X-ray single crystal diffraction.The crystal for 1 belongs to monoclinic space group P21/c with a=1.36333(10)nm,b=1.86190(14)nm,c=0.84151(6)nm,β=93.311(1)°,Z=4,V=2.132 5(3)nm3,R1=0.0336,wR2=0.0900.The compound 1 is a novel one-dimension chain coordination polymer formed by the bridged coordination of carboxyl group and intermolecular hydrogen bond,and tin atom possesses a distorted[SnC2O4]octahedral geometry.The compound display strong in vitro antitumor activity against two human tumor cell lines,A549 and CoLo205,and high selectivity and good catalysis activity on the transesterification reaction of ethyl acetoacetate with an alcohol.CCDC:797927.

organotin carboxylate;3,5-dinitrosalicylic acid;crystal structure;anti-tumor activity;catalysis

O614.43+2

A

1001-4861(2010)12-2165-05

2010-05-04。收修改稿日期：2010-09-16。

山東省博士后創(chuàng)新項目專項資金(No.200702021)、山東大學膠體與界面化學教育部重點實驗室開放基金(No.200707)和國家自然科學基金(No.20701027)資助。

＊通訊聯(lián)系人。E-mail：laijintian@163.com

田來進，男，47歲，教授；研究方向：金屬有機化學。