郭 楠 劉清泉 江其敏 李 雁 梁晉普 張 宇北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院（100700）

基于氣血相關理論膿毒癥凝血功能障礙臨床研究

郭 楠 劉清泉 江其敏 李 雁 梁晉普 張 宇
北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院（100700）

目的 觀察生脈、血必凈注射液對膿毒癥凝血功能障礙患者凝血功能的影響。方法 將符合診斷標準的60例入選病例隨機分配至單純西藥組、生脈組和血必凈+生脈組，每組各20個病例，初步探討膿毒癥凝血功能障礙癥候演變特點，以及分析益氣、益氣活血法對膿毒癥凝血功能障礙影響的相關臨床療效。結(jié)果 對于膿毒癥凝血功能障礙患者臨床主要分三個癥候：瘀毒阻絡，氣營兩燔；氣虛陽脫，瘀毒損絡；氣虛陰脫，瘀血損絡。西藥組治療后FIB水平、Marshall評分、APACHE Ⅱ與治療前比較，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學意義。生脈組治療后APTT水平、Marshall評分、APACHE Ⅱ與治療前比較，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學意義。血必凈+生脈組治療后PT、INR水平、APACHE Ⅱ與治療前比較，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學意義。治療后三組的病情、凝血功能障礙、病情預后等各項指標比較，除在FIB方面顯示血必凈+生脈組改善優(yōu)于單純西藥組外，其余各項指標差異無統(tǒng)計學意義，P＞0.05。在三組中醫(yī)癥候臨床療效判定上，生脈組、血必凈+生脈組在中醫(yī)癥狀改善上優(yōu)于單純西藥組。結(jié)論 在一定程度上印證了氣陰兩虛、陰竭陽脫是膿毒癥的病機之本，毒邪內(nèi)蘊是膿毒癥的重要發(fā)病基礎，只有從益氣扶正、化瘀解毒兩方面同時入手，雙管齊下才能取得更好的臨床療效，對于臨床有實際的指導意義。

膿毒癥；凝血功能障礙；臨床研究

膿毒癥是指由感染引起的全身炎癥反應綜合征（SIRS），故此抗炎治療一直是歷年研究的重點。但近年來研究證實，凝血系統(tǒng)異常在膿毒癥發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用，凝血系統(tǒng)與炎癥二者相互影響，共同促進膿毒癥的惡化，及時、有效的改善凝血功能障礙，在逆轉(zhuǎn)膿毒癥發(fā)生、發(fā)展方面發(fā)揮著重大作用。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本研究60例病例均來自2009年1月-2010年1月北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院重癥監(jiān)護病房。按簡單隨機化分組方法分為A組(單純西藥組)，B組(生脈組)，C組(血必凈+生脈組)，每組各20例。

1.1.1 單純西藥組 20例（A組），其中男性17例，女性3例，平均年齡68.45歲；原發(fā)病因：胃潰瘍1例，冠心病1例，腸梗阻2例，淋巴瘤1例，腦梗塞2例，骨折2例，肺部感染5例，心肺復蘇后1例，多系統(tǒng)萎縮1例，胰腺炎1例，腹腔感染1例，病毒性腦炎1例，顱腦外傷1例。

1.1.2 生脈組 20例（B組），其中男性11例，女性9例，平均年齡71.05歲；原發(fā)病因：糖尿病1例，冠心病3例，子宮肌瘤1例，肺部感染6例，腦血管病4例，前列腺增生1例，支氣管擴張1例，泌尿系感染 1例，頸部開放性損傷吻合術后1例，閉合性顱腦損傷1例。

1.1.3 血必凈+生脈組 20例（C組），其中男性13例，女性7例，平均年齡72.20歲；原發(fā)病因：冠心病3例，急性膽囊炎1例，十二指腸潰瘍1例，淋巴瘤1例，頸髓損傷術后1例，肺部感染6例，骨折2例，肺間質(zhì)纖維化1例，動脈硬化閉塞癥1例，腦梗塞1例，2型糖尿病周圍血管病變1例，急性重癥胰腺炎1例。

1.1.4 各組膿毒癥患者年齡構(gòu)成，中醫(yī)征候分布見表1、2。

表1 三組膿毒癥患者年齡構(gòu)成

表2 各組病例治療前中醫(yī)癥候分布

1.2 診斷標準

1.2.1 全身炎癥反應綜合癥（SIRS）/膿毒癥診斷標準依據(jù)美國1991年胸科醫(yī)師學會和危重病學會（ACCP/SCCM）聯(lián)合會議制定[1]。

1.2.2 多臟器功能障礙綜合癥（MODS）、止凝血功能障礙診斷標準參考2003年拯救膿毒癥戰(zhàn)役治療指南[2]。

1.2.3 Marshall 評分[3]，APACHE Ⅱ評分[4]。

1.3 納入標準 同時符合下列六個標準者納入本臨床研究。①年齡在18～80歲之間。②有引起膿毒癥及多臟器功能障礙綜合征的病因：感染及非感染性因素（嚴重創(chuàng)傷重型胰腺炎、大手術、心肺復蘇、病理產(chǎn)科等）。③符合全身炎癥反應綜合征（SIRS）診斷標準。④符合膿毒癥診斷標準。⑤上述因素發(fā)生24h后符合膿毒癥及多臟器功能障礙綜合征的診斷標準（Marshall評分）。⑥并有下列至少一項凝血功能障礙異常者：自發(fā)性皮膚粘膜出血，血小板進行性減少，凝血酶時間（TT）、凝血酶原時間（PT）、激活的部分凝血活酶時間（APTT）延長，纖維蛋白原（FIB）＜2g/L，和纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）明顯增加，D-二聚體值增高。

1.4 病例排除標準 符合下列條件之一，排除本臨床研究。①年齡＜18歲或＞80歲。②各種疾病終末階段。③治療未超過48h死亡或出院者。

2 治療與觀察方法

2.1 治療方法

2.1.1 分組 將符合診斷標準的60例入選病例隨機分配至單純西藥組、生脈組和血必凈+生脈組，每組各20個病例，初步探討膿毒癥凝血功能障礙癥候演變特點，以及分析益氣，益氣活血法對膿毒癥凝血功能障礙影響的相關臨床療效。

2.1.2 治療方案 ①綜合治療方案：根據(jù)2008年SSC治療指南，進行液體復蘇、抗生素應用、控制血糖、根據(jù)病況應用機械通氣等治療方案。②單純西藥組：綜合治療方案。③生脈組：綜合治療方案 + 生脈注射液，用法：靜脈泵入，劑量：生脈注射液100ml/天，療程7天。④血必凈+生脈組：綜合治療方案 + 血必凈+ 生脈注射液，用法：靜脈泵入，劑量：血必凈注射液100ml/天、生脈注射液100ml/天，1個療程7天。

2.2 觀察指標 ①治療前后中醫(yī)癥候觀察。②觀察患者治療前、治療后血凝（PT、APTT、TT、FIB、INR）、D-D、PLT演變情況。③治療前、后各進行Marshall評分和急性生理和慢性健康評分Ⅱ（APACHE Ⅱ）。④記錄患者28天臨床轉(zhuǎn)歸。

2.3 療效判定 ①中醫(yī)癥候臨床療效判定。②凝血情況。③28天病死率：觀察患者28天好轉(zhuǎn)、死亡情況，治愈、好轉(zhuǎn)出院、病情穩(wěn)定轉(zhuǎn)入其他科室繼續(xù)治療者均為好轉(zhuǎn)。研究益氣、活血法與預后的相關性。④Marshall評分和急性生理和慢性健康評分Ⅱ（APACHE Ⅱ）。

2.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS13.0軟件包。計量資料以均數(shù)±標準差表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗。組間治療前后比較采用方差分析。計數(shù)資料用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結(jié)果

表3 三組治療前后凝血功能的比較

表3 三組治療前后凝血功能的比較

注：﹡P＜0.05（各組組間同項目比較）；﹟P＜0.05，﹟﹟P＜0.01（與本組治療前比較）

監(jiān)測指標A組（n=20） B組（n=20） C組（n=20）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后PLT(mm3) 161.15±75.75 190.35±110.94 168.10±101.67 153.55±92.42 134.65±104.97 148.30±99.93 APTT(s) 39.89±13.89 33.40±7.20 40.68±12.37 34.54±5.97﹟ 46.67±24.71 42.28±24.43 TT(s) 16.39±3.66 16.04±2.13 18.56±6.74 16.56±2.28 18.11±4.25 18.27±7.26 PT(s) 14.72±3.89 13.85±2.48 15.33±3.72 14.07±1.83 19.35±7.13﹡ 16.24±5.35﹟FIB（g/L） 3.76±0.87 4.62±1.44﹟ 3.65±1.36 3.77±1.23 3.48±1.37 3.30±1.39﹡INR(INR) 1.26±0.30 1.25±0.34 1.77±1.18 1.39±0.52 1.72±0.56 1.44±0.40﹟D-D(μg/L) 1227.73±1047.91 1232.83±10396.42 2182.43±2487.822041.16±379.54 2730.37±2391.14 1453.19±1533.39

3.2 三組治療前后Marshall 評分及APACHE Ⅱ評分比較±s) A組治療后Marshall評分較治療前降低，P＜0.05；APACHE Ⅱ明顯低于治療前，P＜0.01。B組治療后Marshall評分、APACHE Ⅱ較治療前低，P＜0.05。C組治療后APACHEⅡ較治療前低，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學意義。（見表4）

注：﹡P＜0.05（各組組間同項目比較）；﹟P＜0.05，﹟﹟P＜0.01（與本組治療前比較）

3.3 三組中醫(yī)癥候臨床療效判定及預后情況比較 A組中醫(yī)癥候臨床療效判定，臨床痊愈2例，顯效6例，進步10例，無效2例；B組臨床痊愈3例，顯效10例，進步7例，無效0例；C組臨床痊愈4例，顯效12例，進步6例，無效0例（見表5）。60例患者中好轉(zhuǎn)37例（62%），死亡23例（38%）。其中A組好轉(zhuǎn)15例（75%），死亡5例（25%）；B組好轉(zhuǎn)11例（55%），死亡9例（45%）；C組好轉(zhuǎn)11例（55%），死亡9例（45%）。三組預后情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（見表6）。

表5 三組中醫(yī)癥候臨床療效判定

表6 三組預后情況比較

4 討論

膿毒癥是創(chuàng)傷、燒傷、休克、感染、大手術等臨床急危重癥患者的嚴重并發(fā)癥之一，也是誘發(fā)膿毒性休克、多臟器功能障礙綜合征的重要原因。目前世界范圍內(nèi)因膿毒癥、膿毒癥休克及其后遺癥而導致住院患者病死率在顯著增加，已成為世界性難題。

隨著針對膿毒癥各項研究的逐步深入，發(fā)現(xiàn)膿毒癥的發(fā)病機制十分復雜，與腸道細菌或(和)內(nèi)毒素移位[5,6]，炎癥通路激活、炎癥平衡失調(diào)與免疫麻痹[7,8]，神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡[7,8]，金黃色葡萄球菌外毒素及其致病作用[9]，受體與信號轉(zhuǎn)導機制[10,11]，凝血功能障礙、凝血通路激活[12,13]以及基因多態(tài)性[14]等有關。雖然目前已對膿毒癥有了一定了解，但在治療上依然存在困惑:針對各種感染，采用抗菌、抗病毒治療均未取得預期效果；應用內(nèi)毒素、外毒素抗體治療也宣告失敗，另外在針對腫瘤壞死因子-α抗體，白細胞介素類抗體的治療也未有明確的效果。其他如應用免疫療法、擴張微循環(huán)、抗凝治療、調(diào)節(jié)植物神經(jīng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)的治療也收效甚微。這些都導致了膿毒癥病死率逐年上升。

近年來臨床和實驗研究表明，膿毒癥患者的疾病發(fā)生與全身炎癥反應綜合征及凝血功能異常關系密切，是導致病患死亡的主要原因。尤其凝血系統(tǒng)異常在膿毒癥發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用，其與炎癥二者相互影響，共同促進膿毒癥的惡化，及時、有效的改善凝血功能障礙，在逆轉(zhuǎn)膿毒癥發(fā)生、發(fā)展方面發(fā)揮著重大作用。因此，從調(diào)整異常的凝血系統(tǒng)入手治療膿毒癥是臨床研究的新思路。但目前來講，單純西醫(yī)治療很難達到滿意的治療效果，尤其在改善凝血功能障礙方面除活化的蛋白C外，其他治療都尚無明確的循證醫(yī)學依據(jù)。

在西醫(yī)治療未果的情況下，中醫(yī)治療越發(fā)引起了臨床醫(yī)學各界的重視，中醫(yī)藥在膿毒癥救治工作中的重要地位也越發(fā)顯著。膿毒癥同屬于中醫(yī)傷寒、熱病、時疫病、溫病等范疇，應用清熱解毒、涼血化瘀等治療，取得了很好的效果，從而積累了豐富的經(jīng)驗。在現(xiàn)代中醫(yī)理論中，我們認為膿毒癥的辯證模式可以借鑒六經(jīng)辨證和衛(wèi)氣營血辯證模式，六經(jīng)營血辨證是膿毒癥辨證的根本方法；膿毒癥發(fā)生的關鍵有三:其一是正氣的不足；其二是毒邪內(nèi)蘊；其三是絡脈瘀滯，氣血失運，臟腑、四肢、百骸失于濡養(yǎng)。認為氣陰兩虛、陰竭陽脫是膿毒癥的病機之本，毒邪內(nèi)蘊是膿毒癥的重要發(fā)病基礎，內(nèi)陷營血是膿毒癥的主要病變層次，瘀滯絡脈是膿毒癥的重要病位，正虛毒損、絡脈瘀滯是膿毒癥的主要病機變化，扶正解毒通絡、分層扭轉(zhuǎn)是膿毒癥的主要治法[15，16]。并以此展開了一系列中醫(yī)相關性研究。

在膿毒癥凝血功能障礙方面，從中醫(yī)角度闡述，認為其多屬于血瘀證證型。溫熱病邪熱熾盛，深人營血，與血互結(jié)，迫血妄行，或因外傷、產(chǎn)傷、創(chuàng)傷等，使氣血虛損，不能充盈脈道，血行緩慢而挾瘀，無論是瘀熱阻絡，還是血虛挾瘀，或氣滯不能行血，總之各種原因?qū)е铝藲庋д{(diào)，血流瘀滯，瘀血阻滯脈道。在治療方面，目前多僅以活血化瘀藥物進行干預，尚無確切臨床療效。

我們總結(jié)多年中西醫(yī)結(jié)合治療膿毒癥經(jīng)驗，認為氣陰兩虛、陰竭陽脫是膿毒癥的病機之本，而膿毒癥凝血功能障礙又多屬中醫(yī)“血瘀證”范疇，故由此提出“氣血理論改善凝血功能障礙”觀點，即根據(jù)中醫(yī)理論“氣為血之帥，血為氣之母”，針對膿毒癥凝血功能患者應用具有益氣扶正、化瘀解毒功效的中藥進行干預，結(jié)合西醫(yī)有效抗炎治療，達到改善凝血，逆轉(zhuǎn)病變發(fā)生、發(fā)展，提高救治成功率的目的。目前此領域尚無系統(tǒng)研究。

本次研究結(jié)果顯示，從治療結(jié)果看：單純西藥治療組患者，治療后較治療前凝血功能有一定改善，F(xiàn)IB值較治療前有下降，但在凝血時間等方面改善不明顯。在慢性病及危重癥評分方面治療前后有顯著差異，體現(xiàn)出西藥治療在膿毒癥凝血功能障礙方面發(fā)揮著基礎治療作用。單純應用生脈組患者，治療后較治療前凝血功能有一定改善，APTT值較治療前有下降，以此在一定程度上印證了氣血相關理論。本臨床試驗所選用的生脈注射液是在“生脈散”的基礎上研制成功的，具有大補元氣、固脫復脈的功效。常作為臨床危重癥患者的搶救用藥。膿毒癥凝血功能障礙患者從中醫(yī)病機來講多癥屬氣虛血瘀，根據(jù)中醫(yī)氣血相關理論，通過發(fā)揮生脈益氣、攝血的藥效，從而推動血液運行，改善血瘀癥狀，繼而進一步糾正凝血功能障礙。隨著凝血功能的糾正，氣血運行順暢，各臟器功能，整個機體狀態(tài)亦有所改善，Marshall評分、APACHE Ⅱ評分較之療前均顯著降低。血必凈注射液作為紅花、赤芍、川芎、丹參、當歸等中藥材的提取物，其具有拮抗內(nèi)毒素、調(diào)節(jié)免疫反應、改善微循環(huán)等作用，其可阻斷異常凝血過程。即有活血化瘀、解毒之功效。生脈和血必凈兩藥聯(lián)合，既推動血液運行，又具有活血化瘀、解毒之功效。故在應用生脈聯(lián)合血必凈治療組方面，凝血功能亦有顯著改善。在治療前后對比上PT、INR、 APACHE Ⅱ評分具有顯著差異。由此可見，血必凈聯(lián)合生脈在廣泛、全面的改善機體凝血狀況同時，減輕了各臟器功能損害，糾正機體內(nèi)環(huán)境紊亂。判斷治療后生脈組、血必凈組、血必凈+生脈組，在各項凝血功能監(jiān)測指標上，F(xiàn)IB此項指標，治療后血必凈+生脈組改善狀況顯著優(yōu)于單純西藥組，其余凝血指標以及危重癥評分，預后情況，均未存在顯著差異。但從治療前三組對比中發(fā)現(xiàn)血必凈+生脈組的PT指標是明顯異常于單純西藥組和生脈組的，在完成相應療程后，三組在各項指標上已均無顯著差異，這可從另一側(cè)面反映血必凈聯(lián)合生脈在改善FIB、PT值方面具有一定優(yōu)勢。

從28天死亡率來看，單純西藥組死亡率為25%，生脈組死亡率為45%，血必凈+生脈組死亡率為45%，無統(tǒng)計學差異，但考慮此與樣本數(shù)量少有一定關聯(lián)，如若增加樣本量，則有可能進一步體現(xiàn)出中醫(yī)藥應用在改善患者預后方面的優(yōu)勢作用。

另本研究從癥候特點上對膿毒癥凝血功能障礙患者總結(jié)分析歸納，大致為三型，分別為瘀毒阻絡，氣營兩燔證；氣虛陽脫，瘀毒損絡證；氣虛陽脫，瘀血損絡證。其癥候特點：

①瘀毒阻絡，氣營兩燔證：高熱，或神昏，或疼痛狀如針刺刀割，或痛處固定不移，或病情常在夜間加重，或伴有腫塊，或伴有出血，舌質(zhì)紫暗或有瘀癍，脈沉遲或沉弦。②氣虛陽脫，瘀毒損絡證：喘急，冷汗淋漓，四肢不溫或厥冷，出血 或神昏，或發(fā)熱，脈微欲絕，舌淡苔白水滑。③氣虛陽脫，瘀血損絡證：身熱驟降或高熱不解，煩躁不安，顴紅，神疲氣短，汗出，口干不欲飲，舌質(zhì)紅少苔，脈細數(shù)無力。從三組中醫(yī)癥候臨床療效判定上看，單純西藥組雖然隨著整個機體狀態(tài)的提升，中醫(yī)癥候改善有所進步，但臨床治愈和顯效病例相對較少，中醫(yī)癥狀改善方面不顯著。生脈組患者，在氣虛癥狀方面改善顯著，而血必凈+生脈組在改善氣虛、血瘀、熱毒方面具有臨床療效，故臨床療效高。由此也可看出，對于膿毒癥凝血功能障礙患者，在西藥治療基礎上聯(lián)合生脈、血必凈能更有效地改善中醫(yī)臨床癥狀，提高臨床治愈率。

本研究從中西醫(yī)雙方面深入探討，希望通過凝血指標監(jiān)測、危重病評分、中醫(yī)癥候等多方面觀察能更加客觀真實的反映中西醫(yī)治療前景。通過研究發(fā)現(xiàn)應用中西藥聯(lián)合治療膿毒癥凝血功能障礙患者確實存有一定臨床療效，對臨床有實際的指導意義。今后在條件允許下可進一步深入研究，擴大樣本量，增加內(nèi)皮功能檢測等指標，從而更加全面的獲知臨床資料，為膿毒癥凝血功能障礙患者中西醫(yī)結(jié)合治療提供堅實的理論基礎。

[1] Bone RC, Balk FR, et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis,Chest 1992,101(6): 1644-1655.

[2] Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al. 2001 SCCM/ESICM ACCP/ATS/ SIS international sepsis definition conference [J]Crit Care Med,2003,31(4): 1250-1256.

[3] Marshall JC, Cook DJ, Christou NV, et al. Multiple organ dysfunction score are liable descript complex clinical outcome[J].Crit Care Med,1995,23(10): 1638-1652.

[4] Knaus W. A, Draper EA, Wagner DP, et al. APACHE Ⅱ:Aseverity of disease classification system [J]. Crit Care Med 1985,13(10):818-829.

[5] Yao Y M,Bahrami S,Leichtfried G,et al.Pathogenesis of hemorrhage-induc ed bacteria/endotoxin translocation in rats：effects of recombinant bacteri cidal/ permeability-increasing protein[J].AnnSurg,1995, 221:398-405.

[6] Yao Y M，Redl H，Bahrami S，et al.The inflammatory basis of trauma/shock associated multipleorgan failure[J]. Inflamm Res,1998,47:201-210.

[7] 姚詠明,盛志勇.重視對膿毒癥本質(zhì)的探討[J].中華急診醫(yī)學雜志, 2005,14:185-186.

[8] Hotchkiss RS, Karl IE. The pathophysiology and treatment of sepsis[J].N Engl J Med,2003,348:138-150.

[9] Li H Y, Yao Y M, Shi Z G, et al. The potential role of Staphylococcal entero toxin B in rats with postburn Staphylococcus aureus sepsis[J].Shock, 2003, 20:257-263.

[10] Fang W H, Yao Y M, Shi Z G, et al. Effect of recombinant bactericidal/ perm- eability increasing protein on endotoxin translocation and lipopoly sacch aride -binding protein/CD14expression in rats following thermal injury[J].Crit Care Med,2001,29:1452-1459.

[11]姚詠明，程明華，姚勝，等.細胞外信號調(diào)節(jié)激酶抑制劑對燙傷膿毒癥大鼠腫瘤壞死因子-α表達的影響及意義[J].中華外科雜志,2004,42:391-395.

[12]任成山.膿毒癥的發(fā)病機制[J].Chin J Crit Care Med,2005,25:110.

[13] Bernard G R,Vincent JL,Laterre PF,etal.Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis[J].N Engl J Med,2001,344: 699-709.

[14]Arcaroli J, Fessler MB, Abraham E. Genetic polymorphisms and sepsis[J]. Shock,2005,24:300-312.

[15]劉清泉,藍海濤,中醫(yī)對膿毒癥的認識及辨證體系的研究[J].中華中西醫(yī)臨床雜志,2004,4:261-264.

[16]劉清泉.對膿毒癥中醫(yī)病機特點及治法的認識[J].北京中醫(yī).2007,26(4) 198-200.

10.3969/j.issn.1672-2779.2010.18.117

1672-2779（2010）-18-0145-03

2010-07-30）