國(guó)麗茹,劉青蕊,陳金虎

(河北醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,河北石家莊,050011)

急性腦梗死是我國(guó)的常見(jiàn)病、多發(fā)病。進(jìn)展性腦梗死是指腦梗死發(fā)病后神經(jīng)功能缺失癥狀較輕微,但呈漸進(jìn)性加重,在一定時(shí)間內(nèi)仍不斷進(jìn)展,直至出現(xiàn)較嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損[1]。這類(lèi)患者約占腦梗死患者的20%～40%。進(jìn)展性腦梗死是腦梗死致殘致死的主要原因之一,給人們的健康帶來(lái)重大危害,其發(fā)病機(jī)制尚不明確。作者通過(guò)檢測(cè)溶血磷脂酸、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、纖維蛋白原的水平,探討其在進(jìn)展性腦梗死發(fā)病機(jī)制中的作用及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 觀察對(duì)象

入選病例為2004年10月～2008年10月急性腦梗死住院患者,共205例。其中男114例,女91例,年齡39～81歲,平均(64.28±10.08)歲,所有患者均符合1995年第四屆全國(guó)腦血管病會(huì)議腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)腦CT/MRI證實(shí)診斷,根據(jù)病情的進(jìn)展和演變,將患者分為進(jìn)展組和非進(jìn)展組。

1.1.1 進(jìn)展組:共 64例,其中男36例,女28例,平均(63.00±11.38)歲,入選標(biāo)準(zhǔn):①發(fā)病24h內(nèi)入院;②發(fā)病后6h后未經(jīng)治療或經(jīng)過(guò)常規(guī)治療病情仍然進(jìn)展,按照美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所腦卒中量表評(píng)分增加2分或者以上。

1.1.2 非進(jìn)展組:共141例,其中男69例,女72例,平均(64.86±9.47)歲,入選標(biāo)準(zhǔn):①發(fā)病24 h內(nèi)入院;②發(fā)病后6 h內(nèi)病情穩(wěn)定且已經(jīng)達(dá)到高峰,不再進(jìn)展,按照美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所腦卒中量表評(píng)分增加不足2分或分?jǐn)?shù)降低者。

1.1.3 對(duì)照組:50例,為同期健康查體者,無(wú)心腦血管病史,男25例,女25例,平均(60.30±7.09)歲。

1.2 檢測(cè)方法

入選患者均于次日晨起空腹采肘靜脈血。

1.2.1 LPA檢測(cè)方法:血標(biāo)本加入有特殊抗凝劑的試管中,所采標(biāo)本均在抽血當(dāng)天5～6 h內(nèi)完成檢測(cè),使用專(zhuān)用的LPA測(cè)定試劑和特殊的專(zhuān)用過(guò)濾器,嚴(yán)格按照操作規(guī)程以3 500 r/min的速度離心10～15 min,吸取上清液,提取LPA成分,并濃縮、分離、顯色,于 90℃水浴放置 5 min,取出于室溫放置35 min,冷卻后,利用754分光光度儀進(jìn)行光密度測(cè)定后,采用專(zhuān)用計(jì)算公式,計(jì)算LPA的含量,單位用μ mol/L表示。

1.2.2 NSE檢測(cè)方法:血標(biāo)本采集后0.5～1 h低溫離心機(jī)3 000轉(zhuǎn)3 min分離血清,標(biāo)本置-80℃冰箱中保存待測(cè)。NSE含量的測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)雙抗夾心法,試劑購(gòu)自北京麗珠醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司,嚴(yán)格按說(shuō)明操作。

1.2.3 纖維蛋白原檢測(cè)方法:應(yīng)用北京普利生公司LBY-N6A型自清洗旋轉(zhuǎn)式黏度計(jì),LBY-NJ2全自動(dòng)私通道血液凝聚儀檢測(cè)纖維蛋白原含量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 11.5軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)量資料的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組間比較用方差分析,兩兩比較用 t檢驗(yàn),(P<0.05)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

進(jìn)展性腦梗死組患者外周血LPA、NSE較非進(jìn)展性腦梗死組及健康對(duì)照組高,非進(jìn)展性腦梗死組患者較對(duì)照組高,組間比較均有顯著性差異(P<0.05)。進(jìn)展性腦梗死組患者外周血纖維蛋白原含量較非進(jìn)展性腦梗死組及健康對(duì)照組高,差異均有顯著性(P<0.05),非進(jìn)展性腦梗死組與對(duì)照組間比較,沒(méi)有顯著性差異(見(jiàn)表1)。

表1 三組患者LPA、NSE及纖維蛋白原水平的比較( ±s)

表1 三組患者LPA、NSE及纖維蛋白原水平的比較( ±s)

與進(jìn)展組比較,＊P<0.05;與對(duì)照組比較,P<0.05。

組別 例數(shù) LPA(μ mol/L)NSE(μ mol/L)纖維蛋白原(g/L)進(jìn)展性腦梗死組 64 8.62±2.02 13.56±8.67 4.62±1.13非進(jìn)展性腦梗死組 141 4.93±1.03＊ 7.49±3.25＊ 3.62±0.88＊對(duì)照組 50 2.55±1.13 2.85±1.33 3.57±0.86

3 討 論

進(jìn)展性腦梗死是指患者發(fā)病6 h后,神經(jīng)功能缺損進(jìn)行性加重或者經(jīng)臨床治療病情仍進(jìn)展惡化的腦梗死。進(jìn)展性腦梗死的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前認(rèn)為,是多種危險(xiǎn)因素,多種病理機(jī)制共同作用的結(jié)果,其可能的發(fā)病機(jī)制[2]主要為:①血栓形成:原發(fā)動(dòng)脈血栓蔓延產(chǎn)生新的狹窄或使原有狹窄的血管產(chǎn)生閉塞,或通過(guò)阻斷側(cè)枝血管使側(cè)枝循環(huán)消失,腦缺血區(qū)域逐漸增大,導(dǎo)致病情進(jìn)展。②腦灌注壓降低:大血管病變可導(dǎo)致狹窄遠(yuǎn)端血流灌注下降,在側(cè)枝循環(huán)不良的部位發(fā)生梗死,有些患者盡管血壓很高,但血壓略有下降癥狀即加重,使病情進(jìn)展。③血流變學(xué)異常:缺血性腦卒中患者凝血因子X(jué)和纖溶酶原的活性增強(qiáng),血液粘稠度及纖維蛋白原的濃度提高,提示缺血性腦卒中患者存在凝血、纖溶活性異常,當(dāng)缺血性腦卒中發(fā)生時(shí),局部血液中斷,凝血因子在局部進(jìn)一步增加,加之血液黏度和纖維蛋白原濃度的改變,易導(dǎo)致血栓蔓延,致缺血缺氧范圍擴(kuò)大,從而發(fā)展為進(jìn)展性卒中。④全身情況較差:心肺功能、水、電解質(zhì)調(diào)節(jié)或酸堿平衡改變以及全身感染均干擾腦代謝,導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損加重。

溶血磷脂酸(LPA)是一種細(xì)胞膜脂質(zhì)類(lèi)衍生物,能促進(jìn)血小板的聚集,并由活化的血小板釋放入血,形成一個(gè)正反饋過(guò)程,逐級(jí)放大,啟動(dòng)凝血過(guò)程。LPA可以作為一種分子標(biāo)記物來(lái)反映血小板活化程度[3]。血液中的LPA主要來(lái)源于血小板,在血液凝集早期,由于凝血酶使血小板活化,活化的血小板脂膜上的磷脂分子在磷脂酶A2(PLA2)和磷脂酶D(PLD)的作用下形成LPA,釋放入血,LPA又促使血小板凝集[4]。同時(shí)調(diào)節(jié)血管炎癥反應(yīng),引起血管平滑肌收縮、增生,導(dǎo)致血管腔狹窄,促進(jìn)動(dòng)脈硬化形成,從多個(gè)方面促進(jìn)血栓形成[5]。且在血栓形成過(guò)程中,LPA促血小板聚集的逐級(jí)放大作用比過(guò)去認(rèn)為的TXA2的血小板聚集作用更強(qiáng)。本研究顯示:進(jìn)展性腦梗死組的LPA最高,與非進(jìn)展組和對(duì)照組比較有顯著性差異,其原因可能是由于進(jìn)展性腦梗死患者在抽取學(xué)標(biāo)本時(shí),仍處于血栓蔓延形成期,而LPA是凝血和血栓形成時(shí)產(chǎn)生和釋放的,所以LPA水平最高,而非進(jìn)展性腦梗死組患者抽取血標(biāo)本時(shí),血栓已經(jīng)形成,血小板產(chǎn)生并釋放到血液中的LPA濃度開(kāi)始下降,此結(jié)果提示血栓的形成和進(jìn)展可能是進(jìn)展性腦梗死的主要發(fā)病機(jī)制。

纖維蛋白原作為血液組成成分,其分子大、濃度高且有聚合作用,是除紅細(xì)胞外決定血液黏度的第二重要因素。Gonzalez-Conejero等[6]認(rèn)為纖維蛋白原是觀察腦卒中患者預(yù)后的1個(gè)很好的指標(biāo)。纖維蛋白原的“橋接”作用促進(jìn)紅細(xì)胞聚集體的形成。纖維蛋白原的分子結(jié)構(gòu)是不對(duì)稱(chēng)的,對(duì)血漿粘滯度的影響最大,對(duì)全血粘度有直接影響,導(dǎo)致血液粘滯度增高,使局部腦血流量減低,導(dǎo)致病情進(jìn)展。同時(shí)纖維蛋白原透過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞沉積于動(dòng)脈壁上,引起動(dòng)脈粥樣硬化。Rothwell[7]等通過(guò)對(duì)TIA及輕微腦卒中患者的研究,發(fā)現(xiàn)血漿纖維蛋白原濃度與腦卒中復(fù)發(fā)存在線性關(guān)系,認(rèn)為高纖維蛋白原水平是缺血性腦血管病的危險(xiǎn)因素。但血漿纖維蛋白原水平與腦梗塞的進(jìn)展是否有關(guān),尚存在爭(zhēng)議。本研究結(jié)果顯示,進(jìn)展組纖維蛋白原顯著高于非進(jìn)展組和對(duì)照組性,非進(jìn)展組與對(duì)照組比較差異無(wú)顯著性,因此纖維蛋白原升高是腦梗死進(jìn)展的危險(xiǎn)因素之一,可做為診斷進(jìn)展性梗死的指標(biāo)。李穎[8]等的研究也得出類(lèi)似結(jié)論。

腦梗死時(shí),缺血腦細(xì)胞壞死,壞死的腦細(xì)胞釋出一些蛋白質(zhì),如膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、髓鞘基質(zhì)蛋白(MBP),這些蛋白質(zhì)可在血及/或腦脊液中檢測(cè)到,研究這些蛋白質(zhì)有助于了解腦梗死損害的范圍、程度、預(yù)后和蛋白質(zhì)病理變化,但對(duì)于這些指標(biāo)能否預(yù)測(cè)腦梗死進(jìn)展,尚未見(jiàn)報(bào)道。NSE是主要存在于大腦神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi),并參與糖酵解的特異性酶。當(dāng)神經(jīng)元損傷或壞死后,從細(xì)胞內(nèi)溢出,進(jìn)入腦脊液和血液中,又因腦膠質(zhì)細(xì)胞及其他神經(jīng)組織不含NSE,故NSE是檢測(cè)神經(jīng)元壞死的客觀指標(biāo)[9],且NSE釋放量與神經(jīng)細(xì)胞死亡數(shù)量呈顯著正相關(guān)。由于神經(jīng)細(xì)胞的破壞,NSE從神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)釋放到達(dá)腦組織,故腦脊液NSE增高,由于血腦屏障破壞,NSE從腦組織釋放到血液中,使血中NSE增高。Borone等用免疫組化法觀察的腦缺血前NSE僅存在于神經(jīng)元細(xì)胞漿內(nèi),缺血24 h后,梗死區(qū)NSE彌散分布到細(xì)胞間隙中,缺血區(qū)內(nèi)一些皺縮及尚未死亡的受損神經(jīng)元內(nèi)仍可見(jiàn)到散在的NSE。同時(shí)發(fā)現(xiàn),不僅在缺血區(qū)血管,而且在對(duì)側(cè)大腦半球的血管內(nèi)也出現(xiàn)了NSE。這一現(xiàn)象提示NSE從缺血損傷的神經(jīng)元內(nèi)“漏出”,可跨過(guò)血腦屏障進(jìn)入體循環(huán),因而可在外周血檢測(cè)到NSE濃度的升高。該實(shí)驗(yàn)同時(shí)發(fā)現(xiàn)缺血后2 h～2.5 d,血漿中NSE較對(duì)照組顯著上升,故血中NSE水平的動(dòng)態(tài)增高反映了神經(jīng)系統(tǒng)的繼續(xù)損傷。這一點(diǎn)為我們檢測(cè)血清或血漿NSE提供了依據(jù) 。本實(shí)驗(yàn)測(cè)定進(jìn)展組NSE水平(13.56±8.67)μ mol/L,顯著高于非進(jìn)展組(7.49±3.25)μ mol/L,而對(duì)照組僅為(2.845±1.33)μ mol/L,表明神經(jīng)損傷越重,疾病進(jìn)展的可能性越大,血清NSE可作為進(jìn)展性腦梗死的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

綜上所述,進(jìn)展性腦梗死患者LPA和纖維蛋白原水平9顯著增高提示進(jìn)展性腦梗死最主要的發(fā)病機(jī)制是血栓形成及進(jìn)展,LPA和纖維蛋白原能較為敏感的反應(yīng)血小板的活化狀態(tài)和血栓進(jìn)展情況,NSE顯著增高,表明神經(jīng)損傷嚴(yán)重,神經(jīng)損傷越嚴(yán)重,疾病進(jìn)展可能性越大,總之,LPA、NSE及纖維蛋白原可作為腦梗死的預(yù)警因子,在腦梗死的治療過(guò)程中,應(yīng)對(duì)LPA、NSE及纖維蛋白原升高引起重視,并采取有效的持續(xù)積極干預(yù),可望降低腦梗死進(jìn)展幾率,對(duì)臨床診治進(jìn)展性腦梗死有重要意義。

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