陳 蕊,邢昌贏,徐道亮,魏叢軍,劉昌華,李 冰,陳 勇

(1.南京醫(yī)科大學(xué),江蘇南京,210009;2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科,江蘇南京,210029;3.揚州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,江蘇揚州,225009)

隨著血液凈化技術(shù)的不斷發(fā)展,維持性血透(MHD)患者的生存率有了顯著提高。然而,心血管疾病仍然威脅著透析患者,是終末期腎病(ESRD)患者的主要死亡原因之一[1]。約有1/2的患者死于心血管病。慢性腎臟病隨著疾病的進(jìn)展往往會出現(xiàn)鈣磷代謝紊亂,并進(jìn)一步導(dǎo)致腎性骨營養(yǎng)不良、心血管動脈硬化、鈣化、心血管事件的發(fā)生。新近研究發(fā)現(xiàn)一種成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF-23)也參與了血磷的調(diào)節(jié)過程,并且與維生素D3的調(diào)節(jié)有密切關(guān)系。本研究通過分析MHD患者FGF-23與血磷、血鈣、全段甲狀旁腺激素(iPTH)的相關(guān)性及其與頸部血管超聲、超聲心動圖等相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系,探討FGF23在維持性血透患者心血管病變發(fā)生發(fā)展中的作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2008～2009年本院維持性血透患者50例,其中男26例,女 24例;年齡32～78歲,平均(56.22±11.81)歲。每周透析均為2～3次,每次 4～5 h。透析齡 1.2～180個月,平均(26.82±34.56)個月,中位透析齡23個月。透析膜均為聚砜膜,透析液為碳酸氫鹽,血流量200～300mL/min,透析液流量500 mL/min。所有患者均無合并惡性腫瘤,無風(fēng)濕活動、肝硬化等嚴(yán)重疾病,近期內(nèi)無急性感染、手術(shù)、創(chuàng)傷史,無急性心衰竭等病史。

心血管病變定義[2]:根據(jù)心電圖、心肌酶譜、冠脈造影、支架術(shù)或冠脈搭橋術(shù)后所證實的心絞痛級心肌梗死;根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)或腦CT變化所證實的短暫性腦缺血發(fā)作、腦梗死或腦出血;根據(jù)肢端疼痛壞疽、間歇性跛行或四肢動脈多普勒超聲所證實的周圍血管病變;頸動脈超聲檢測有斑塊形成;根據(jù)臨床表現(xiàn)、肺部體征、胸部X線片或心臟彩超(EF<35%)所證實的充血性心衰。

經(jīng)詢問病史,檢測心電圖、胸部X線片等各項檢查,結(jié)合臨床心血管疾病標(biāo)準(zhǔn)分為合并心血管病變組和未合并心血管病變組。根據(jù)頸部血管超聲檢查結(jié)果分為鈣化斑塊組和無鈣化斑塊組。

另選取年齡性別與病例組相匹配的20人為對照組。經(jīng)簡化MDRD公式計算,腎小球濾過率為(89.0±9.7)mL/(min·1.73 m2),排除嚴(yán)重感染、肝功能損害、甲狀旁腺疾病、惡性腫瘤、服用維生素D及相關(guān)制劑、骨折及高血壓者。

1.2 方法

1.2.1 一般指標(biāo)測定:所有患者入選后,記錄5次透析前后體重、血壓及超濾量,取其平均值,計算體重指數(shù)(BMI)、平均動脈壓(MAP)。

1.2.2 生化指標(biāo)測定:清晨空腹采血,受試者于血液透析前空腹抽取靜脈血5 mL測定血白蛋白(ALB)、肌酐(Cr)、尿素氮(Bun)、鈣(Ca)、磷(P)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖(FPG)、C-反應(yīng)蛋白(CRP),采用日本自動生化分析儀Olympus AU2700測定。同時查血紅蛋白(HGB),血清iPTH采用BECKMAN COULTER Unicel Dx2800全自動免疫分析儀測定。

1.2.3 FGF-23及1,25-(OH)2VitD檢測:FGF-23及1,25-(OH)2VitD均采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心方法測定,試劑盒購自武漢中美科技公司,嚴(yán)格按照說明書操作(本實驗在江蘇省人民醫(yī)院腎內(nèi)科實驗室完成)。

1.2.4 頸部血管檢查:使用美國GE-V2VI3型彩色多普勒超聲儀測量頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT),均由超聲室同一名醫(yī)生完成。將與血管外膜相比強(qiáng)回聲并伴有聲影的斑塊定義為鈣化斑塊。根據(jù)檢查結(jié)果分為鈣化斑塊組和無鈣化斑塊組。

1.2.5 心室肥厚及心臟射血等相關(guān)指標(biāo)的檢測:采用美國GE-V2VI3型彩色多普勒超聲儀,由專職超聲醫(yī)師做單盲檢測,檢測指標(biāo)包括:左室舒張末內(nèi)徑(LVDd),左室收縮末內(nèi)徑(LVDs),左室后壁厚度(LVPWT),室間隔厚度(IVST),左房內(nèi)徑(LAD),射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組資料比較

MHD患者組與對照組在年齡、性別、BMI等方面比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。血清FGF-23、肌酐、磷和iPTH均顯著高于正常對照組(P均<0.01);1,25-(OH)2VitD水平、血清鈣濃度均明顯低于正常對照組(P<0.05),見表1。相關(guān)性分析顯示,血清FGF-23與血清肌酐、磷、iPTH呈顯著正相關(guān)(r=0.701、0.400、0.366,P均<0.01),與1,25-(OH)2VitD呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.835,P<0.01),與血清鈣無關(guān)(r=-0.120,P>0.05)。

2.2 心血管病變組與未合并心血管病變組比較

心血管病變組血清FGF-23顯著高于未合并心血管病變組(P<0.01)。見表2。

表1 MHD組和正常對照組FGF-23及相關(guān)因子比較

表2 心血管病變組與非心血管病變組比較

2.3 MHD患者頸動脈有無鈣化斑塊兩組間比較

50例患者中有頸動脈鈣化斑塊10例,無鈣化斑塊40例,鈣化發(fā)生率 20%。鈣化斑塊組FGF23(431.21±137.91 ng/L)較無鈣化斑塊組FGF23(189.27±86.29 ng/L)明顯升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。

2.4 FGF23與頸部血管超聲指標(biāo)IMT相關(guān)分析

相關(guān)分析顯示,MHD患者的血清FGF-23水平與頸總動脈IMT呈正相關(guān)(r=0.859,P<0.01)。見圖1。

圖1 MHD患者FGF-23與IMT呈正相關(guān)

IMT與各變量的多元逐步回歸以IMT為因變量,自變量選擇:TG 、FGF-23、年齡、HGB、BMI、CRP 、ALB 、TC 、HDL-C 、LDL-C 、SBP 、DBP 、MAP進(jìn)行多元逐步回歸分析。結(jié)果顯示IMT與TG、FGF-23、年齡呈正相關(guān),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(β =0.532,0.189,0.300,P 均 <0.01),與HGB 、BMI、CRP 、ALB 、TC 、HDL-C 、LDL-C 、SBP 、DBP、MAP無關(guān)(P均>0.05)。提示FGF-23可能參與了MHD患者動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。

3 討 論

成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF-23)是近年新發(fā)現(xiàn)的一種參與血磷代謝的細(xì)胞因子,屬于FGF-19亞家族,人類的 FGF-23基因定位于染色體12p13區(qū)。它來源于骨組織,在正常人和有殘余腎功能的終末期腎病患者的尿液中有免疫原性的FGF-23的C肽片段,因此它可能通過腎臟清除。其基本生理功能為抑制腎小管對磷的重吸收,抑制腎臟1-a羥化酶的活性,抑制1,25-(OH)2VitD的合成,減少腸道磷的吸收,從而降低血磷[3]。CKD患者體內(nèi)血FGF-23的水平隨著腎功能減退而逐漸增高。大多數(shù)透析患者FGF-23遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常水平,血液透析并不能清除FGF-23。仍不清楚其增高的臨床意義。本組資料結(jié)果表明血透患者與對照組在年齡、性別、BMI構(gòu)成均衡比的情況下,血透患者FGF-23水平顯著性地高于對照組,同時伴有高磷血癥、低活性VITD3等。

本研究發(fā)現(xiàn)MHD患者發(fā)生心血管事件者FGF-23水平、LVDd、LVPWT、LVEF明顯高于未發(fā)生心血管事件者,提示FGF-23是尿毒癥患者發(fā)生心血管事件的危險因素。其機(jī)制可能與鈣磷代謝紊亂、繼發(fā)性甲旁亢、動脈粥樣硬化等有關(guān)。

維持性血液透析(MHD)患者磷的潴留更加明顯,此時增高的FGF-23并不能進(jìn)一步增加尿磷的清除,尿磷清除極度減低,血磷增高,刺激FGF-23明顯升高。升高的FGF-23可以進(jìn)一步使1,25-(OH)2VitD的生成減少,FGF-23本身也會促進(jìn)CKD患者甲狀旁腺細(xì)胞的生長,導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(secondary hyperparathyroidism,SHPT)[4]。本研究結(jié)果顯示,MHD患者FGF-23、血磷和iPTH水平均顯著高于正常對照組,且FGF-23和血磷、iPTH均呈正相關(guān),與1,25-(OH)2VitD呈顯著負(fù)相關(guān)。高磷血癥和鈣磷乘積的升高是CKD患者并發(fā)異位鈣化和心血管疾病的重要危險因素。目前已有資料提示鈣磷乘積增加導(dǎo)致冠狀動脈、心瓣膜和心肌組織的鈣化,可能引起心血管組織的結(jié)構(gòu)和功能異常[5]。Ganesh[6]研究發(fā)現(xiàn)血磷水平、鈣磷乘積與因CVD致死(包括猝死)正相關(guān),血磷>6.5 mg/dl是其中一項獨立危險因素。FGF-23升高反映患者長期處于高磷負(fù)荷下,而鈣磷代謝紊亂便是尿毒癥高死亡率的新危險因子[7]。Gutierrez等[8]發(fā)現(xiàn)在早期慢性腎臟病患者中血清鈣磷濃度還沒有出現(xiàn)異常時FGF-23就有升高,進(jìn)一步說明FGF-23水平升高在繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)早期發(fā)病機(jī)制起到核心作用。近有研究報告[9],在臨床上發(fā)現(xiàn)SHPT患者的PTH增高,左心室肥厚(LVH)發(fā)生率也增多,左室舒張功能減退。London等報告:尿毒癥血透患者 LVH與PTH正相關(guān)。PTH通過一系列復(fù)雜的機(jī)制,影響心臟的結(jié)構(gòu)與功能,尤其引起左室肥厚與心肌纖維化,從而影響心臟的舒張以及收縮功能。FGF-23是新發(fā)現(xiàn)的死亡危險標(biāo)志物[10]。Kobayashi[11-12]等研究發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性甲旁亢的尿毒癥患者FGF23和血鈣密切相關(guān)。而本研究結(jié)果顯示,MHD患者FGF-23與血清鈣無關(guān),可能與所選人群不一樣有關(guān)。

近年研究顯示,動脈粥樣硬化(AS)斑塊的形成是由于內(nèi)皮損傷后,單核細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞大量增生,遷入內(nèi)皮下間隙,攝取氧化的LDL(ox-LDL)等脂質(zhì),轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞所致。頸動脈多普勒超聲反映的粥樣硬化可提示其他部位血管甚至冠狀動脈分支的粥樣硬化病變嚴(yán)重程度,而IMT是觀察亞臨床型AS較為簡便的指標(biāo)。本實驗通過橫斷面研究,前瞻性分析了50例MHD患者的血清FGF-23水平與頸動脈超聲相關(guān)指標(biāo)間的關(guān)系,結(jié)果顯示有頸動脈斑塊的患者血清FGF-23水平較無斑塊明顯增高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。多元回歸分析顯示FGF23是頸總動脈IMT的獨立危險因素。提示FGF-23可能參與MHD患者AS的發(fā)生發(fā)展。FGF-23對心血管病變的影響與動脈粥樣硬化、血管鈣化有密切關(guān)系,一方面FGF-23通過作用于下游Egr-1(early growth response)因子,參與促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生[13];另一方面FGF-23能調(diào)節(jié)腎臟近曲小管Ⅱ型鈉磷共同轉(zhuǎn)運體的表達(dá),推測它可能對廣泛分布的Ⅲ型鈉磷共同轉(zhuǎn)運體也有影響,進(jìn)而促使血管鈣化,特別是用來解釋為何在沒有出現(xiàn)高磷血癥之前,慢性腎臟病患者出現(xiàn)的血管鈣化[14]。而那些非透析階段FGF-23就明顯升高的患者中,不論是c端還是全段FGF-23都是獨立于血清磷等已知危險因子之外的死亡預(yù)測因子[15],其原因便可能與血管鈣化相關(guān),而血管鈣化是動脈粥樣硬化的病理生理基礎(chǔ),而血管鈣化越嚴(yán)重的維持性血液透析患者其1年生存率越低[16]。心血管系統(tǒng)的普遍鈣化是造成維持性透析患者心血管疾病(CVD)高發(fā)生率和患CVD后高死亡率的重要因素之一。

有關(guān)FGF-23在預(yù)測心血管病變中的作用的研究較少見。通過本研究發(fā)現(xiàn),FGF-23與尿毒癥患者心血管病變有著密切的聯(lián)系。因此,檢測FGF-23對監(jiān)控尿毒癥心血管病的發(fā)生、發(fā)展、進(jìn)行早期干預(yù)有著重要的意義。已有資料表明升高的FGF-23可能對CKD患者的轉(zhuǎn)移性鈣化起到一個保護(hù)機(jī)制,但是由于它對血磷調(diào)節(jié)的特殊機(jī)制,FGF-23對血管的鈣化的防御機(jī)制是不是獨立于鈣磷之外還不清楚。

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