王貴鋒

（河南省開封市第二人民醫(yī)院血液科，河南開封 475002）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）又稱漿細(xì)胞骨髓瘤，其病理學(xué)改變是骨髓中漿細(xì)胞惡性增生并浸潤髓外軟組織及惡性漿細(xì)胞分泌大量M蛋白所引起的一系列癥狀，占血液系統(tǒng)腫瘤的10%～15%，好發(fā)于中老年人。主要表現(xiàn)為克隆性漿細(xì)胞增生、大量M蛋白血癥、骨質(zhì)破壞、貧血感染及腎功能損害等。目前認(rèn)為該病是不可治愈的，治療緩解率低，復(fù)發(fā)率高，約40%的MM患者存在多藥耐藥現(xiàn)象，部分對化療敏感患者治療后復(fù)發(fā)。沙利度胺是近年來臨床治療MM的常用藥物，本研究采用沙利度胺聯(lián)合MP及VAD治療42例MM患者，療效確切，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院2004年9月～2009年9月住院確診的MM患者42例，采用國內(nèi)統(tǒng)一的MM診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，其中，男23例，女19例；年齡最大79歲，最小48歲，平均66歲；IgG型31例，IgA型8例，輕鏈型3例。按WHO的MM分期[2]系統(tǒng)分為Ⅰ期患者11例，Ⅱ期24例，Ⅲ期7例。

1.2 方法

初治者給予沙利度胺（T）加馬法蘭（M）和潑尼松（P）組成MPT方案：沙利度胺從化療開始，每天100 mg，每晚睡前口服，每周日劑量增加50 mg，至400 mg/d或患者不能耐受，維持服用 6 個月以上；馬法蘭 4 mg/（m2·d），連用 7d；潑尼松40 mg/（m2·d），連用 7 d；每 4 周重復(fù)一次，化療 2 個周期后評價療效。復(fù)發(fā)者采用沙利度胺加VAD方案：沙利度胺用法同前述，長春新堿（V）0.4 mg/（m2·d），多柔比星（A）9 mg/（m2·d），均維持 96 h 靜點；地塞米松（D）40 mg/（m2·d），d1～4、d9～12、d17～20，分次口服或頓服，2個療程后進(jìn)行療效評價。治療前及治療過程中監(jiān)測外周血象、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、骨髓象、肝腎功能、免疫球蛋白、心電圖、β2微球蛋白、血清鈣、尿常規(guī)、尿本周蛋白等，同時觀察與化療相關(guān)的不良反應(yīng)。

1.3 療效及毒性評價療效評價

根據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》（第2版）[1]進(jìn)行。完全緩解（CR）：①血及尿中M蛋白消失；②無臨床癥狀及各項有關(guān)實驗室檢查指標(biāo)均正常，符合上述2項指標(biāo)者為完全緩解。部分緩解（PR）：直接指標(biāo)至少有1項和（或）間接指標(biāo)至少有2項達(dá)到要求。進(jìn)步（IM）：下列各項至少有1項符合條件者，①只有1項直接指標(biāo)達(dá)到要求；②血清或尿中M蛋白比治療前減少20%～50%；③漿細(xì)胞腫瘤縮小20%～50%；④至少有2項間接指標(biāo)達(dá)到要求。無效（NR）：異常值均未達(dá)到進(jìn)步要求和只有1項間接指標(biāo)達(dá)到要求?？傆行?CR+PR+IM。毒性評價依據(jù)WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 10.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)采用配對t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般治療結(jié)果

初治病例 32例中，CR 1例（3.1%），PR 21例（65.6%），IM 4例（12.5%），NR 6例（18.7%），總有效率為 81.2%；NR 6例中1例死于肺部感染，其余進(jìn)入復(fù)發(fā)組觀察治療。復(fù)發(fā)病例10例中，PR 4例（40.0%），IM 4例（40.0%），NR 2例（20.0%），總有效率為80.0%。

2.2 不良反應(yīng)

所有患者均有不同程度乏力、頭脹、嗜睡、腹脹和便秘，5例患者出現(xiàn)皮疹，沙利度胺減量后皮疹自行消退，無一例患者因不能耐受而退出治療，未出現(xiàn)明顯胃腸道癥狀如惡心、嘔吐及肝、腎功能損害等，治療過程中產(chǎn)生骨髓抑制作用輕，未發(fā)現(xiàn)有出血、血栓形成傾向。

2.3 初治組和復(fù)發(fā)組治療前后各項觀察指標(biāo)的比較

初治組及復(fù)發(fā)組治療前后血紅蛋白、骨髓漿細(xì)胞及β2微球蛋白均有明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療前后血鈣改善，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），觀察指標(biāo)見表1、2。

表1 初治組治療前后各項觀察指標(biāo)比較（±s）Tab.1 Comparison of observation index before and after treatment in the first-time treatment group(±s)

表1 初治組治療前后各項觀察指標(biāo)比較（±s）Tab.1 Comparison of observation index before and after treatment in the first-time treatment group(±s)

治療前治療后P值時間 例數(shù) 血紅蛋白（g/L）32 32-77.10±16.20 113.60±20.50＜0.05骨髓漿細(xì)胞（%）41.20±14.10 10.30±5.60＜0.05 β2微球蛋白（mg/L）7.35±3.24 3.60±2.70＜0.05血鈣（mmol/L）2.80±0.50 2.30±0.40＞0.05

表2 復(fù)發(fā)組治療前后各項觀察指標(biāo)的比較（±s）Tab.2 Comparison of observation index before and after treatment in the relapse group(±s)

表2 復(fù)發(fā)組治療前后各項觀察指標(biāo)的比較（±s）Tab.2 Comparison of observation index before and after treatment in the relapse group(±s)

治療前治療后P值時間 例數(shù) 血紅蛋白（g/L）10 10-68.40±23.10 98.60±17.50＜0.05骨髓漿細(xì)胞（%）35.20±24.60 12.80±7.60＜0.05 β2微球蛋白（mg/L）7.56±3.58 3.50±2.92＜0.05血鈣（mmol/L）2.70±0.90 2.60±0.70＞0.05

3 討論

MM系腫瘤性漿細(xì)胞在骨髓中多灶性惡性增生所致的一種疾病，發(fā)病年齡大多在50～60歲，大劑量化療、放療加自體造血干細(xì)胞移植的應(yīng)用取得了較好療效。近年來隨著社會老齡化，MM的患病率逐年升高，由于經(jīng)濟(jì)因素等限制，目前治療仍以聯(lián)合化療及支持治療，減少骨痛、骨折，糾正貧血、防止感染及改善生活質(zhì)量、延長壽命為主。

MP方案有效率為50%～60%，曾被作為MM標(biāo)準(zhǔn)方案[3]，但完全緩解率＜5%。VAD（長春新堿、阿霉素、地塞米松）方案治療MM有效率為70%，是治療難治性或復(fù)發(fā)MM的較佳方案[4]。VAD方案具有起效快、造血干細(xì)胞抑制輕、腎毒性小等優(yōu)點，但阿霉素對心臟有損害和大劑量地塞米松相關(guān)副作用[5]。沙利度胺主要有：①抗新生血管作用，抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和纖維母細(xì)胞生長因子（BFGF），從而抑制血管新生；②免疫調(diào)節(jié)作用，目前認(rèn)為此作用為沙利度胺的最主要作用機(jī)制；③可誘導(dǎo)T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生干擾素γ和IL-2，直接殺傷骨髓瘤細(xì)胞；④沙利度胺可下調(diào)NF-κβ，激活Caspase-8，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等作用。主要副作用有疲勞、便秘、周圍性神經(jīng)炎、直立性低血壓和高凝狀態(tài)[6]。近年來沙利度胺治療復(fù)發(fā)難治MM的療效顯著[7]，常用劑量為開始200 mg/d，每2周增加50 mg，要求達(dá)到800 mg/d，但不良反應(yīng)明顯增加，耐受性差，國內(nèi)一般推薦最大劑量為400 mg/d，有較好療效，且副作用輕微[6]。

本組回顧性分析表明，沙利度胺聯(lián)合MP及VAD方案治療多發(fā)性骨髓瘤初發(fā)組總有效率為81.2%，復(fù)發(fā)組總有效率為80.0%，優(yōu)于MP及VAD療效，所有觀察指標(biāo)治療前后差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，臨床貧血、骨痛及腎損害改善，腫瘤負(fù)荷減輕，取得較好療效。沙利度胺聯(lián)合化療時，既抑制腫瘤細(xì)胞的自我復(fù)制、殺傷腫瘤細(xì)胞，也作用于支持腫瘤細(xì)胞增生的微環(huán)境，使腫瘤細(xì)胞失去賴以生存的基礎(chǔ)，達(dá)到較高部分緩解率，優(yōu)于單用沙利度胺或化療。同時觀察表明未明顯增加藥物毒副作用，患者耐受性好，保證治療的序貫性，本組資料有1例因肺部感染致死，提示對于高齡及一般情況欠佳患者要更加重視感染的預(yù)防，另外雖然沒有出現(xiàn)血栓栓塞事件，仍建議應(yīng)用華法令或阿司匹林抗凝、抗血小板聚集，以減少血栓事件發(fā)生。

因此，沙利度胺聯(lián)合MP及VAD方案治療MM具有緩解率優(yōu)于以往的常規(guī)（MP或VAD方案）治療，且副作用少、對骨髓抑制作用較輕，無肝、腎毒性，耐受性好，價格低廉，療效顯著，值得臨床推廣使用。

[1]張之南,沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].2版.北京:科學(xué)出版社,1998:373-379.

[2]陳灝珠,林果為.實用內(nèi)科學(xué)[M].13版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2009:2554-2560.

[3]Myeloma Trailists′,Collaborative Group.Combination chemotherapy versus melplalan plus prednisone as treatment for multiple myeloma:an overview of 6633 patients from 27 randomized trials [J].J Clin Oncol,1998,16(12):3832-3842.

[4]Barlogie B,Smith L,Alexanian R.Effective treatment of advanced multiple myeloma refractory to alkylating agents[J].N Engl J Med,1984,310(21):1353-1356.

[5]陳世倫.重視多發(fā)性骨髓瘤的規(guī)范治療[J].中華內(nèi)科雜志,2005,44(2):81-82.

[6]武永吉.治療多發(fā)性骨髓瘤的新藥[J].繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育,2006,20(4):22-26.

[7]袁宇寧,張星星,朱綺文,等.沙利度胺聯(lián)合VAD方案治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究[J].臨床血液病學(xué),2004,17(4):209-211.