張真榕 劉德若 郭永慶 石彬 宋之乙 田燕雛

肺癌是世界上發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，80%為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）。國外研究[1,2]顯示，NSCLC中約30%的N2期患者5年生存率為10%-15%。淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移是判斷腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后的重要因素之一。Detterbeck[3]認(rèn)為可以把pIIIa/N2期患者分成具有不同預(yù)后的亞組。目前很多醫(yī)院對pIIIa/N2期病例采用包括新輔助治療在內(nèi)的綜合治療模式，然而2009年美國國家抗癌聯(lián)盟[4]（National Care Comprehensive Network,NCCN）對于pIIIa/N2期肺癌的治療并未給出結(jié)論，并且對于不同亞組的治療方式也無進一步闡述。本研究通過對133例N2期NSCLC患者的總結(jié)，對不同亞組的N2患者的預(yù)后進行分析。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 1998年1月-2004年5月就診于中日友好醫(yī)院胸外科的NSCLC患者共685例，其中pIIIa/N2期211例，本組實驗對象為符合入組標(biāo)準(zhǔn)的133例pIIIa/N2患者，其中，男性64例，女性69例；平均年齡57.61歲（37歲-78歲）；其中101例行肺葉/復(fù)合肺葉切除，6例行袖狀肺葉切除，26例行全肺切除（表1）。

1.2 方法 入組標(biāo)準(zhǔn)：病理診斷為pIIIa/N2期NSCLC；術(shù)前診斷cN0-2，術(shù)前未行新輔助治療；術(shù)中完成R0切除及系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)；術(shù)后3周-6周內(nèi)行輔助治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合上述入組標(biāo)準(zhǔn)的肺癌患者；失訪或非疾病相關(guān)性死亡（圖1）。

術(shù)前常規(guī)行胸部CT、上腹部CT、腹部B超、鎖骨上B超、氣管鏡、頭顱MRI、骨掃描進行分期，對于術(shù)前依靠以上方法無法準(zhǔn)確判斷臨床分期的患者應(yīng)用PETCT；術(shù)前未進行縱隔鏡分期；手術(shù)采用常規(guī)剖胸手術(shù)，手術(shù)方式：肺葉切除、復(fù)合肺葉切除、袖狀肺葉切除、全肺切除，同時行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)中完成R0切除，淋巴結(jié)清掃范圍：如行右肺手術(shù)，常規(guī)清掃1R、2R、3、4R、7、8R、9R、10R-13R組淋巴結(jié)，如行左肺手術(shù)，常規(guī)清掃1L、2L、3、4L、5L、6L、7、8L、9L、10L-13L組淋巴結(jié)，1st與2nd組淋巴結(jié)共同送檢，12th與13th組淋巴結(jié)隨所切除肺葉共同送檢；術(shù)中病理回報淋巴結(jié)陽性，如能實現(xiàn)R0切除，行根治手術(shù)；如無法完整切除，放棄手術(shù)或完成手術(shù)，但被剔除出組。

術(shù)后3周-6周內(nèi)行以鉑類為基礎(chǔ)的化療或序貫式放化療；133例入組患者中58例行化療4周期-6周期，其中紫杉醇+順鉑/卡鉑方案33例；健擇+順鉑/卡鉑方案16例；長春瑞濱+順鉑/卡鉑方案9例。75例行序貫式化放療，其中紫杉醇+順鉑/卡鉑方案聯(lián)合放療49例；健擇+順鉑/卡鉑方案聯(lián)合放療14例；長春瑞濱+順鉑/卡鉑方案聯(lián)合放療12例，所有化療方案均為21天一個周期；放療劑量為50 Gy-60 Gy。

1.3 隨訪 術(shù)后前2年每3個月復(fù)查一次胸部CT，每半年復(fù)查一次頭顱MRI、骨掃描；第2年-第5年每半年復(fù)查一次胸部CT、頭顱MRI、骨掃描。部分患者隨訪過程中根據(jù)病情變化行纖維支氣管鏡及其它檢查。觀察起始點為患者診斷為肺癌之日，隨訪終點為疾病相關(guān)性死亡或2009年5月1日，隨訪最短時間為5年。隨訪主要終點：疾病相關(guān)性5年生存率；隨訪次要終點：無瘤生存率。R0切除：肉眼與鏡下切緣均為陰性；cN0-1：胸部CT縱隔內(nèi)淋巴結(jié)最大徑不超過1 cm；或PET/CT示SUV≤2.5；cN2：胸部CT縱隔內(nèi)淋巴結(jié)最短徑超過1 cm；或者PET/SUV示SUV＞2.5。肺癌分期采用AJCC 1997年版[5]進行分期。

1.4 統(tǒng)計方法 應(yīng)用SPSS 16.0軟件進行統(tǒng)計分析；連續(xù)變量用Mean±SD顯示；分離變量用比率顯示；分離變量組間比較應(yīng)用獨立樣本t檢驗進行統(tǒng)計；生存率應(yīng)用Kaplan-Meier法進行統(tǒng)計；多因素分析應(yīng)用Cox回歸模型進行統(tǒng)計；以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。觀察指標(biāo)包括：年齡、性別、術(shù)式、T分期、cN分期、病理類型、跳躍性轉(zhuǎn)移、N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移站數(shù)、輔助治療與5年生存率、無瘤生存期（progression-free survival, PFS）的關(guān)系。

2 結(jié)果

共133例pIIIa/N2患者入組，總體5年生存率為32.33%。單站N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與多站N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移亞組的5年生存率分別為39.62%和27.50%（圖2）；cN0-1與cN2亞組的5年生存率分別為37.78%和20.93%（圖3）；跳躍性與非跳躍性轉(zhuǎn)移亞組的5年生存率分別為36.59%和30.43%（圖4）。單變異分析顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移站數(shù)、cN分期以及跳躍性轉(zhuǎn)移與N2期NSCLC預(yù)后呈正相關(guān)，多變異分析顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移站數(shù)（P=0.013, OR=0.490, 95%CI:0.427-0.781）、cN分期（P=0.009, OR=0.607, 95%CI:0.372-0.992）與N2期NSCLC的預(yù)后呈正相關(guān)（表2）。

總體5年無瘤生存率為23.31%，單變異分析顯示cN分期（P=0.025）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移站數(shù)、pT分期、輔助治療與無瘤生存期呈正相關(guān)；多變異分析顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移站數(shù)（P=0.003, OR=0.413, 95%CI: 0.342-0.723）、cN分期（P=0.040, OR=0.314, 95%CI: 0.112-0.671）、輔助治療（P=0.014, OR=0.826, 95%CI: 0.573-1.291）與N2期NSCLC的預(yù)后呈正相關(guān)（表3）。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分布見圖5。

3 討論

外科治療是治療NSCLC最有效的手段[6]。2009年NCCN[4]指出：以外科治療為主的綜合治療模式已成為I期、II期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，然而對pIIIa/N2期患者的治療方法仍然存在爭議。

從結(jié)果中我們可以看到，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移站數(shù)、cN分期與5年生存率、無瘤生存期具有相關(guān)性；而輔助治療僅與無瘤生存期具有相關(guān)性；其它如年齡、性別、術(shù)式、術(shù)側(cè)、組織學(xué)等因素與二者無相關(guān)性。

國外常規(guī)采用縱隔鏡、PET/CT對cN2期腫瘤進行診斷，但Cerfolio進行的一項前瞻性研究[7]發(fā)現(xiàn)縱隔鏡、超聲內(nèi)鏡針吸活檢（EUS guided fine needle aspiration, EUS-FNA）對于PET及CT診斷為N0患者的陽性率僅為2.9%和3.7%。Meyers等[8]研究發(fā)現(xiàn)對于CT和PET診斷為I期NSCLC患者來說，隱匿性N2發(fā)生率為5.6%，因此對于cN0-1患者沒有必要進行縱隔鏡檢查。本組術(shù)前未常規(guī)應(yīng)用縱隔鏡及PET/CT對肺癌進行分期，中日友好醫(yī)院胸外科對于術(shù)前CT顯示縱隔內(nèi)淋巴結(jié)融合成團、與周圍組織器官關(guān)系密切、考慮無法手術(shù)切除的病例（48例）首選新輔助化療1個-2個周期，然后進行再評價，對于由cN2降為cN0-1的病例（15例）采用手術(shù)治療；對于未降期者（33例）繼續(xù)行化療或放化療，但結(jié)果未包含在本實驗中。

表 1 入組133例患者的臨床資料Tab 1 Clinical characteristics of 133 enrolled patients

圖 1 入組篩選過程Fig 1 Enrolled process. NSCLC: non-small cell lung cancer; CT: chemotherapy; NST: non surgical treatment; SAT: standard adjuvant therapy; NSAT: non standard adjuvant therapy.

圖 2 單站與多站轉(zhuǎn)移亞組的生存曲線Fig 2 Survival curves of single station metastasis group and multistation metastasis group. Single:single station metastasis group;multi: multi-station metastasis group.

圖 3 cN0-1與cN2亞組的生存曲線Fig 3 Survival curves of cN0-1 group and cN2 group

圖 4 跳躍性與非跳躍性轉(zhuǎn)移亞組的生存曲線Fig 4 Survival curves of skip metastasis group and non-skip metastasis group. Skip: skip metastasis group;Non-skip: non-skip metastasis group.

圖 5 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分布圖Fig 5 Distribution of N2 lymph nodes

表 2 生存率相關(guān)的預(yù)后因子Tab 2 Prognostic factors related to survival

多個因素可影響N2期患者的預(yù)后，Ponn[9]的研究顯示單站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、跳躍性轉(zhuǎn)移、鏡下或者薄膜內(nèi)轉(zhuǎn)移等與N2期患者的預(yù)后呈正相關(guān)；Detterbeck[3]的研究顯示R0切除、跳躍性轉(zhuǎn)移、單站N2轉(zhuǎn)移、新輔助治療的有效性、cN0-1等因素與N2期NSCLC的預(yù)后呈正相關(guān)，而性別、組織學(xué)類型、腫瘤位置、既往有無其它腫瘤史與預(yù)后無明顯關(guān)系。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移復(fù)雜程度與肺癌惡性程度呈正比，與預(yù)后密切相關(guān)[10]。Cerfolio[11]的研究顯示：單站N2及多站N2期NSCLC的5年生存率分別為40%和25%；Cox回歸分析顯示多站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與N2期NSCLC預(yù)后呈負(fù)相關(guān)；在本試驗中單站與多站N2亞組的5年生存率分別為39.62%和27.50%（圖2）；多變異分析示單站N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與預(yù)后呈正相關(guān)。單站與多站N2亞組的無瘤生存期分別為30.12%和18.75%（P=0.003），多變異分析示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移站數(shù)與無瘤生存期呈正相關(guān)。多站N2亞組僅有15例患者術(shù)后5年未復(fù)發(fā)，說明多站N2轉(zhuǎn)移惡性程度較高，術(shù)后復(fù)發(fā)傾向較高。

Saito[12]的研究顯示：cN分期與pIIIa/N2期非小細(xì)胞肺癌預(yù)后有相關(guān)性，該研究發(fā)現(xiàn)了214例pN2病例，cN0、cN1、cN2、cN3亞組的5年生存率分別為30%、34%、14%和0%（P=0.04）。本實驗結(jié)果顯示cN0-1與cN2亞組的5年生存率分別為37.78%和20.93%（圖3）。多變異分析顯示cN0-1與pIIIa/N2期患者的預(yù)后呈正相關(guān)。我們認(rèn)為這與cN0-1亞組中單站N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比率較高、全肺切除比率較低有關(guān)。實驗結(jié)果同時顯示cN0-1與cN2亞組的無瘤生存期分別為25.56%和18.60%，cN0-1與無瘤生存期呈正相關(guān)。

表 3 無瘤生存期相關(guān)的預(yù)后因子Tab 3 Prognositc factors related to progression-free survival

理解N2期的生物學(xué)特性對制定治療方案有重要意義[13]。通常認(rèn)為肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移遵循線性模式，Riquet[14]總結(jié)了731例pN2期NSCLC病例，結(jié)果顯示29.2%N2期患者發(fā)生跳躍性轉(zhuǎn)移；跳躍性轉(zhuǎn)移組的5年生存率為34.4%，多變異分析提示跳躍性轉(zhuǎn)移與5年生存率呈正相關(guān)（P＜0.05）。Cerfolio[11]對142例患者進行總結(jié)后并未發(fā)現(xiàn)跳躍性轉(zhuǎn)移與N2期患者的預(yù)后成正相關(guān)。在本實驗中，跳躍性與非跳躍性轉(zhuǎn)移亞組的5年生存率分別為36.59%和30.43%，但多變異分析顯示跳躍性轉(zhuǎn)移并非pN2患者的獨立預(yù)后因子。

全肺切除術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高，對患者術(shù)后生活質(zhì)量影響較大，有研究[14]顯示全肺切除是N2期肺癌預(yù)后的獨立危險因素。袖狀切除在一定情況下可以替代全肺切除，不但可實現(xiàn)腫瘤的根治術(shù)，同時可實現(xiàn)保護肺功能、改善術(shù)后生活質(zhì)量的目的[15]。本實驗組行全肺切除26例（右全肺4例，左全肺22例），袖狀切除6例，肺葉/復(fù)合肺葉切除101例，圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率為13.53%，其中心律失常8例，肺部感染4例，肺漏氣5例，肺動脈栓塞1例。肺葉/復(fù)合肺葉切除、全肺切除、袖狀切除亞組的5年生存率分別為33.66%、26.32%和33.33%，多因素分析并未顯示術(shù)式是預(yù)后的獨立危險因素。全肺切除組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率與其它兩組相比稍低（11.54%vs 14.02%），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.61）；我們認(rèn)為全肺切除組5年內(nèi)生存率較其余兩組低的原因可能為：腫瘤T分期相對較晚（T3期19例）；術(shù)后化療相對較晚：22例全肺切除患者術(shù)后第5-6周進行化療。因此我們認(rèn)為對于IIIa/N2期病例而言，全肺切除是安全可靠的，如條件允許，亦可以選擇袖狀切除術(shù)。

有研究顯示腫瘤的pT分期與預(yù)后呈密切相關(guān)，Riquet[14]的研究顯示隨著肺癌體積增大，N2患者的5年生存率逐漸下降。本實驗雖然患者的生存率隨著肺癌體積增大而下降（38.46%、34.18%和29.27%），但多因素分析并未提示腫瘤T分期與患者生存率相關(guān)（P=0.194），這與其它幾項研究[14,16]結(jié)果相同。

輔助化療可以為大部分NSCLC帶來生存獲益，2007年ACCP指出：N2期肺癌術(shù)后應(yīng)常規(guī)應(yīng)用以鉑類為基礎(chǔ)的化療[6]。一項回顧性研究[17]結(jié)果顯示新的放療技術(shù)可以降低并發(fā)癥發(fā)生率，并給患者帶來生存獲益。本組對不同術(shù)后輔助治療亞組進行比較，術(shù)后行化療58例，放化療75例，化療與放化療亞組相比，雖然5年生存率較低（29.31% vs 34.67%），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.104）。術(shù)后放化療組11例發(fā)生放射性肺炎，其中7例需進行吸氧及藥物治療?；熀头呕焷喗M的無瘤生存期分別為18.97%和26.67%，多變異分析顯示術(shù)后放化療與無瘤生存期呈正相關(guān)（P=0.014）。因此我們認(rèn)為雖然術(shù)后放療對無瘤生存期有益，但放療并發(fā)癥發(fā)生率較高，且無法提高5年生存率，因此建議術(shù)后早期不必常規(guī)放療，對于多站N2轉(zhuǎn)移、腫瘤分化程度低、非R0切除的高危病例可選擇放療。

本研究中入組N2期NSCLC患者5年生存率較高的原因為：術(shù)前準(zhǔn)確判斷cN2病例的可切除性，無法完整切除者被剔除；大部分病例為cN0-1期；術(shù)前新輔助治療者被剔除出組；肺葉/復(fù)合肺葉切除比率高，全肺切除比例較低，部分病例行袖狀切除術(shù)代替全肺切除術(shù)；所有入組病例均為R0切除，并完成系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)；術(shù)后早期放化療。本實驗不足之處：本研究為回顧性分析；切除淋巴結(jié)數(shù)目、陽性淋巴結(jié)數(shù)目未統(tǒng)計；術(shù)前未常規(guī)應(yīng)用PET和縱隔鏡進行分期；入組病例數(shù)較少。

總之，在嚴(yán)格入組標(biāo)準(zhǔn)條件下，仍然可以對選擇性N2患者進行以外科治療為主、聯(lián)合輔助治療的綜合治療，并獲得較滿意的長期生存率。