黃 杰,李麗茹,張 斌,瞿劍鋒,陳 燕,吳勤花,殷 勇,王愛紅,蔣暐卿

腦出血是一種常見病、多發(fā)病,有較高的致殘率和病死率。常發(fā)生在高血壓病的基礎(chǔ)上,病變部位多見于基底節(jié)、腦橋及小腦,發(fā)病年齡以45歲～65歲居多,嚴重威脅人類健康。腦出血后除了血腫本身的占位效應(yīng)以外,還可以產(chǎn)生嚴重的腦水腫。目前,公認的腦水腫與凝血酶有直接關(guān)系。水蛭素具有抗凝血酶作用,而腦血康的主要成分為水蛭素,本臨床試驗主要觀察腦血康的抗腦水腫作用及腦保護作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有病人均符合第四屆全國腦血管疾病學術(shù)會議制定的診斷標準[1],均有典型中風表現(xiàn),頭CT證實為基底節(jié)區(qū)、丘腦出血,出血量在15 mL～40 mL。共入選腦出血病人200例,隨機分為治療組及對照組,治療組100例,其中男51例,年齡39歲～70歲(55.0歲±3.5歲);女49例,年齡40歲～69歲(53.0歲±3.8歲)。對照組 100例,其中男 50例,年齡38歲～70歲(54歲±3.6歲);女50例,年齡39歲～71歲(52.0歲±3.4歲)。根據(jù)腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準[2]將病情分為輕度(0分～15分)、中度(16分～30分)、重度(31分～45分)。治療組:輕度32例,中度48例,重度 20例;對照組:輕度33例,中度46例,重度21例。兩組年齡、性別、病情嚴重程度差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

1.2 方法 對照組采用常規(guī)治療即甘露醇降腦壓,腦細胞活化劑,對癥治療;治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用腦血康口服液10 mL,3次/日,1個月為1個療程。意識障礙或者球麻痹不能進食者經(jīng)鼻飼注入。

1.3 檢查指標 兩組病人分別于用藥前及用藥后1周末、2周末、3周末、4周末,進行頭CT檢查,采用多田公式(V=血腫水腫長徑×血腫水腫橫徑×層面數(shù)×π/3)計算用藥后腦內(nèi)血腫及水腫體積變化。

1.4 療效評定標準 根據(jù)愛丁堡斯坎第納維亞評分標準進行評分可分為:基本痊愈、顯著進步、進步、無變化、惡化。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后血腫體積比較(見表1)

表1 兩組治療前后血腫體積比較(±s) mL

表1 兩組治療前后血腫體積比較(±s) mL

組別 n 治療前 治療后1周 治療后2周 治療后3周 治療后4周治療組 100 35.5±7.36 30.4±6.32 26.5±8.36 23.6±5.43 20.5±5.43對照組 100 36.7±7.21 32.4±6.28 32.5±8.36 31.6±5.43 26.5±5.43 P＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 兩組臨床療效比較(見表2)

表2 兩組臨床療效比較

2.3 兩組治療前后神經(jīng)功能缺損評分比較(見表3)

表3 兩組治療前后神經(jīng)功能缺損評分比較(±s) 分

表3 兩組治療前后神經(jīng)功能缺損評分比較(±s) 分

組別 n 入院時 治療后1周 治療后2周 治療后3周 治療后4周治療組 100 29.0±3.2 26.0±3.0 23.0±2.5 19.0±2.1 12.0±1.8對照組 100 28.5±3.1 27.0±2.9 25.0±2.7 20.0±1.9 15.0±1.7 t值 1.585 3.389 7.687 4.994 17.136

3 討 論

腦出血占全部腦血管性疾病的10%左右[3],無論是何種病因所致的腦出血,其病死率和致殘率都極高,其臨床表現(xiàn)又有諸多相似之處,一般物理檢查如CT,急性期就可以明確診斷。腦出血的常見病因為高血壓、動脈硬化,約占非外傷性腦出血的72%～81%[4]。高血壓性腦出血的發(fā)病機制,一直存在爭議,1681年Wefer提出了腦血管破裂學說,1868年,Charcot提出腦部粟粒狀動脈瘤破裂出血的原因。而到了1939年Spatz提出長期高血壓可使腦動脈發(fā)生變性,先使血管內(nèi)膜下膜質(zhì)腫脹,內(nèi)膜下有脂質(zhì)沉積,在內(nèi)膜與彈力膜之間形成無結(jié)構(gòu)物質(zhì),彈力降低,脆性增加,血管張力喪失并有纖維素壞死,產(chǎn)生局部擴張,血液可侵入管壁而形成夾層動脈瘤。病損局部動脈在血壓沖擊下沉紡錘狀或球狀即粟粒狀動脈瘤,這是造成腦出血的基本病理生理改變[5]。常見的部位是基底節(jié)、橋腦,出血動脈為豆紋動脈、橋腦旁動脈。出血部位不同,臨床表現(xiàn)也不同。

腦出血后主要的病理生理變化是腦出血產(chǎn)生的占位效應(yīng)和腦出血之后所產(chǎn)生的腦水腫。臨床癥狀取決于腦出血量、出血部位、年齡及腦出血后血腫周圍的腦組織常會出現(xiàn)血腦屏障(blood-brainbarrier,BBB)破壞,腦水腫,局部腦血流量(rCBF)下降,神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞損傷及炎癥反應(yīng)等一系列病理生理變化。凝血酶是引起這些病理生理變化的關(guān)鍵性物質(zhì)。凝血酶是一種血清蛋白酶,由它的非活性酶原-凝血酶原產(chǎn)生,能使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化成纖維蛋白,在凝血過程中起著關(guān)鍵性作用。小劑量凝血酶對神經(jīng)元有保護作用,大劑量則由神經(jīng)毒性作用。腦出血早期(24 h內(nèi))神經(jīng)損傷是與凝血酶連鎖誘導腦血流量下降,腦細胞代謝功能增強有關(guān)。早期腦水腫時凝血酶通過其細胞毒性受體或被凝血酶羧基獲得酶原所誘發(fā)級聯(lián)性神經(jīng)毒性反應(yīng),造成神經(jīng)元損傷,主要發(fā)生神經(jīng)凋亡[6]。新近研究顯示,腦出血后神經(jīng)功能惡化最主要的原因是腦水腫,腦出血后的血凝塊所釋放的凝血酶是引起腦出血后腦水腫的關(guān)鍵因素[7]。腦水腫可以分為細胞毒性腦水腫和腦血管源性水腫。早期腦水腫(出血后24 h)是凝血酶對神經(jīng)細胞的直接毒性作用,而腦出血24 h以后則是凝血酶破壞血腦屏所致。凝血酶的許多生物學效應(yīng)都是通過其受體介導的,目前,凝血酶受體作為蛋白酶活化受體(protease activated receptor,PAR)已經(jīng)被克隆。早期的神經(jīng)毒性作用與神經(jīng)元凋亡有關(guān),Donovan等[8]研究發(fā)現(xiàn),凝血酶可誘導神經(jīng)元凋亡和星形膠質(zhì)細胞凋亡,凋亡的信號傳導主要是通過激活酪氨酸激酶途徑,再激活RhoA進而誘導神經(jīng)細胞凋亡。凝血酶通過PA R-1和PAR-3兩種受體使腦微血管內(nèi)皮細胞收縮,細胞間隙增大,緊密連接開放,BBB通透性增大,或凝血酶直接對BBB破壞造成BBB通透性增大,引起腦血管源性水腫;凝血酶還通過某些途徑影響腦血流和腦細胞代謝引起神經(jīng)細胞和神經(jīng)膠質(zhì)細胞細胞毒性作用,造成細胞毒性損傷。另外,凝血酶可以通過PAR介導激活核因子NF-κ B上調(diào)炎癥細胞因子的表達,而進一步加重微循環(huán)障礙,加重神經(jīng)損傷[9]。腦梗死后出血轉(zhuǎn)換血漿中的凝血酶會加重腦損害說明,凝血酶加重神經(jīng)損害有關(guān)。

目前,研究表明水蛭素是作用最強的凝血酶特異性抑制劑。它具有1個與凝血酶受體的某個區(qū)域類似的羧基末端,與凝血酶以1:1的比例非共價鍵形成復合物,阻斷凝血酶的催化位點,又占具陰離子結(jié)合位點。腦血康主要成分為水蛭素,具有破血化瘀,抗凝血酶,減輕腦水腫,減輕神經(jīng)毒性作用。許多研究顯示凝血酶的特異性抑制劑水蛭素可明顯減輕腦組織損傷。2000年,Hamada等[10]將水蛭素合成劑阿加曲班首次用于腦出血的臨床。由于腦內(nèi)血腫的原因凝血酶將在較長時間內(nèi)從血腫釋放入血腫周圍的腦組織引起腦水腫及神經(jīng)損害。因此,腦血康雖然臨床已經(jīng)使用多年,但是作為凝血酶拮抗劑則是目前的新發(fā)現(xiàn),具有廣闊的研究、使用前景且安全。

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[2]中華醫(yī)學會神經(jīng)科分會.腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準[J].中華神經(jīng)科雜志,1996,29(6):381-383.

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