魏 紅，熊一嵐，陸 姝，姚 芳，雷雪兒，李學娟（深圳市兒童醫(yī)院，深圳市 518026）

兒童新陳代謝旺盛，對一般藥物排泄較快，對水、電解質(zhì)、酸堿類藥物的調(diào)節(jié)功能較差。不同年齡階段的兒童具有不同的生理特點，對藥物的反應性不同，與成人差異更大，一些為成人少見的藥品不良反應（ADR）容易出現(xiàn)在兒童身上，甚至引起某些嚴重的ADR。兒童雖一般不作為新藥臨床試驗階段的試驗對象，然而藥物一旦經(jīng)過臨床試驗被批準上市后，則可依據(jù)適應證選用，這就可能產(chǎn)生ADR，從而威脅著患兒健康。本文通過總結(jié)近3年間我院兒童ADR發(fā)生的情況，分析我院兒童ADR發(fā)生的特點與規(guī)律，以期能對兒科合理用藥提供參考。

1 方法

1.1 資料來源

隨機抽取本院2006～2008年住院患兒3 653例作為研究對象，其中，涵蓋4個季節(jié)的數(shù)據(jù)來源于醫(yī)院信息系統(tǒng)的病案信息數(shù)據(jù)庫，包括患者主訴、診斷記錄、醫(yī)囑、病程記錄等數(shù)據(jù)。指標有住院患者性別、年齡、診斷、醫(yī)囑、病情、治療結(jié)果等。

1.2 方法

1.2.1 藥物使用合理性的判定標準：按照《中國藥典》（2005年版）、《新編藥物學》[1]、《處方管理法》、《抗菌藥物臨床應用指導原則》、《衛(wèi)生部辦公廳關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理的通知》、《臨床合理用藥指南》（人民衛(wèi)生出版社）、《藥物臨床信息參考》、藥品說明書，對藥物使用的合理性進行判定。違反上述文件及資料的用藥則判定為不合理用藥。

1.2.2 ADR的判斷方法：根據(jù)國家衛(wèi)生部ADR監(jiān)測中心制定的判斷標準對ADR的因果關系作出綜合評價。收集研究對象藥物治療中發(fā)生ADR（ADR報告網(wǎng)是信息來源的主渠道）后填報的《藥物不良反應監(jiān)測表》，登記內(nèi)容包括患兒一般狀況、臨床診斷、治療方案、ADR情況、繼往史、家族史。依據(jù)患兒病案記錄，參照病程記錄、護理日志和患兒長期醫(yī)囑和臨時醫(yī)囑對于研究對象的ADR作出判斷（藥品與ADR的關聯(lián)性評價見表1），ADR評價標準參照國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）的ADR分析標準，即：

（1）開始用藥的時間與ADR出現(xiàn)的時間有無合理的先后關系？

（2）所懷疑的ADR是否符合該藥品已知ADR的類型？

（3）停藥或減量后，反應是否減輕或消失？

（4）再次接觸可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣的反應？

（5）所懷疑的ADR是否可用并用藥的作用、患者的臨床狀態(tài)或其他療法的影響來解釋？

1.3 統(tǒng)計學方法

將調(diào)查所得數(shù)據(jù)用SPSS軟件進行統(tǒng)計匯總和數(shù)據(jù)分析。

2 結(jié)果

2.1 患兒基本情況

在3 653份資料中，男性1 918例，占52.50%；女性1 735例，占47.50%；年齡最大14歲，年齡最小2 d，患兒平均年齡4.68歲；平均用藥種類4.69種，注射劑使用率為99%；存在聯(lián)合用藥情況的例數(shù)為2 707例，占調(diào)查總數(shù)的74.10%；存在不合理用藥情況的有434例，占調(diào)查總數(shù)的11.88%；抗菌藥物使用率64.74%；監(jiān)測期有498例發(fā)生ADR，發(fā)生率為13.63%。

表1 藥品與ADR的關聯(lián)性評價Tab 1 The correlation between drugs andADR

2.2 ADR發(fā)生情況

2.2.1 發(fā)生ADR患兒基本情況：498例ADR中，1～3歲患兒ADR的發(fā)生率最高，其次為1歲以下患兒，6歲以上患兒ADR的發(fā)生率明顯降低。發(fā)生ADR患兒的年齡與性別分布見表2。2.2.2 引發(fā)ADR的給藥途徑分布：498例ADR中，靜脈滴注是引發(fā)兒童ADR最多的給藥途徑（71.29%）。引發(fā)ADR的給藥途徑分布見表3。

表2 發(fā)生ADR患兒的年齡與性別分布Tab 2 The distribution of age and sex of children in ADR cases

表3 引發(fā)ADR的給藥途徑分布Tab 3 The route of medication inducingADR

2.2.3 ADR類型分布及臨床監(jiān)測情況：對于病程記錄中有ADR記錄但未填報《藥物不良反應監(jiān)測表》并按規(guī)定上報省ADR中心的病例，按照ADR漏報病例進行記錄分析。其中，新的嚴重的和嚴重的2類ADR的漏報比率較高。ADR類型分布及臨床監(jiān)測情況統(tǒng)計見表4。

2.2.4 ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)：498例ADR中，皮膚及其附件損害出現(xiàn)頻率最高，為287例（57.63%），其次是消化系統(tǒng)損害，為98例（19.68%）。ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)分布見表5。

表4 ADR類型分布及臨床監(jiān)測情況統(tǒng)計Tab 4 Distribution of types of ADR and data of clinical monitoring

表5 ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)分布Tab 5 Organs and systems involved in ADR and its clinical manifestation

2.2.5 引起ADR的藥品種類分布：498例ADR中，抗菌藥物引起的ADR比例最高（66.87%），其次是化痰止咳藥（6.83%）。引起ADR的藥品種類分布見表6。2.2.6 抗菌藥物聯(lián)用：498例ADR涉及的抗菌藥物的聯(lián)用比例較高，占抗菌藥物總數(shù)的37.29%?？咕幬锫?lián)用情況統(tǒng)計見表7。

表6 引起ADR的藥品種類分布Tab 6 Types of medicine inducingADR

表7 抗菌藥物聯(lián)用情況統(tǒng)計Tab 7 Statistics of drug combination of antimicrobials

2.2.7 不同抗菌藥物引發(fā)ADR的給藥途徑及具體臨床表現(xiàn)：不同抗菌藥物引發(fā)ADR的給藥途徑及具體臨床表現(xiàn)見表8。

由表8可知，頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素類、青霉素類是目前兒科應用最廣泛的抗菌藥物，也是產(chǎn)生ADR最多的抗菌藥物。

表8 不同抗菌藥物引發(fā)ADR的給藥途徑及具體臨床表現(xiàn)Tab 8 The route of administration and clinical manifestations of ADR of different antimicrobials

2.2.8 兒童發(fā)生ADR與季節(jié)的關系：兒童發(fā)生ADR與季節(jié)的關系見表9。

表9 兒童發(fā)生ADR與季節(jié)的關系Tab 9 The correlation between season and ADR occurred in children

由表9可知，冬、春季是兒童發(fā)生ADR的高發(fā)季節(jié)，夏、秋季ADR的發(fā)生率較低。

3 討論

統(tǒng)計結(jié)果表明，我院藥物使用較多的為抗菌藥物、化痰止咳藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、神經(jīng)系統(tǒng)藥，這與兒童感染性疾病較多、呼吸道免疫功能逐漸發(fā)育、體溫調(diào)節(jié)功能逐步健全以及兒童先天性遺傳性疾病較多的特點相吻合[2]。我院是深圳市唯一的兒童專科醫(yī)院，擔負著復雜及危重患兒的救治工作，藥物使用基本符合兒童的特點。ADR發(fā)生率從高到低依次為抗菌藥物、化痰止咳藥、解熱鎮(zhèn)痛藥等，與藥物使用情況排序相似。藥物使用頻率、兒童的生理特點與ADR的發(fā)生密切相關[3]。本研究中1～3歲患兒ADR的發(fā)生率高，這與幼兒期機體免疫力低、臟器功能發(fā)育不全、容易發(fā)生感染性疾病有關。冬、春季氣候寒冷干燥、呼吸道免疫力下降，幼兒不能及時進行正常地調(diào)節(jié)，導致冬、春季ADR較多。靜脈滴注是住院患兒主要治療方式，同時靜脈滴注時，藥物直接進入血液，作用強大迅速，使靜脈用藥方式成為引起ADR較多的給藥方式。在ADR受損器官或系統(tǒng)中以皮膚及其附件受累最多，原因是其最容易觀察，同時許多藥物本身可作為抗原或半抗原引起機體免疫反應，表現(xiàn)為皮膚及其附件損害。

住院患兒抗菌藥物使用多集中在頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素類及廣譜青霉素類，這4類抗菌藥物療效確切，毒副作用小，抗菌藥物種類選擇符合兒童的特點。但另一方面，抗菌藥物的使用率高，達64.74%，與衛(wèi)生部的小于50%的要求有差距，存在抗菌藥物過度使用的情況。許多研究表明，諸多抗菌藥物的不良反應事件與藥物的不合理使用有關[4]。其中，我院抗菌藥物不合理應用情況有：無感染指征（病毒感染、非感染性疾?。每咕幬?；選用對病原體感染無效或療效不強的藥物；聯(lián)合應用抗菌藥物無指征或有配伍禁忌；療效不佳亦不及時換藥或頻繁換藥；局部應用應當全身應用的廣譜抗菌藥物；在應用抗菌藥物之前未及時做病原體檢查或藥敏試驗；給藥濃度、給藥途徑、給藥間隔不當；給藥劑量不當；用藥療程不當；圍術(shù)期用藥時間、用藥療程等不合理現(xiàn)象。值得引起注意的是，抗菌藥物的聯(lián)用幾率較高，占抗菌藥物處方的37.29%，有些屬于重復用藥，有些藥理作用拮抗。另抗菌藥物選用級別過高，沒有依據(jù)藥物的理化性質(zhì)和藥動學特征選擇用藥，這也是頭孢曲松鈉、頭孢他啶等第3代頭孢菌素類ADR發(fā)生率較高的原因。因此在兒科臨床用藥中，加強抗菌藥物的合理應用，嚴格按照藥品說明書用藥，減少或避免無明顯指征用藥、聯(lián)合用藥，注意關注并謹慎使用ADR發(fā)生率高的幾種抗菌藥物，及時防治抗菌藥物最多見的皮膚及其附件和消化系統(tǒng)損害2類ADR，可大大降低兒科患者的抗菌藥物ADR。

藥物本身是引起ADR的主要因素，抗菌藥物大多采用微生物發(fā)酵法或半合成法制作工藝，容易帶有大分子的抗原或半抗原雜質(zhì)，而有些又由于穩(wěn)定性的問題，可能使用了特殊的溶劑，這些物質(zhì)都可能容易引起ADR。兒童常用的混懸劑、糖漿劑等，藥品中的防腐劑、著色劑、調(diào)味劑等也可能與ADR有關。另由于缺乏兒童用藥的規(guī)格、劑型，臨床上將成人規(guī)格、劑型的藥品分劑量用于兒童，常導致劑型破壞、劑量不準確而引起ADR。這要求醫(yī)藥工作者對于兒童制劑的研究更應考慮到兒童的特點，臨床醫(yī)師盡量使用兒童專用規(guī)格、劑型，而醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)也需進一步加速開發(fā)適于兒童應用的藥物新品種及劑型。

兒童的生理特點及用藥特點決定了兒童比成人易于發(fā)生ADR，且ADR對兒童的影響和危害更為嚴重。因此，重視兒科合理用藥與ADR監(jiān)測工作，正確診斷疾病、掌握所用藥品的情況、制訂合理的藥物治療方案，則可有效地避免或減輕潛在的ADR。我院ADR監(jiān)測存在漏報情況，在開展ADR監(jiān)測與報告工作中，有一些醫(yī)務工作者認為ADR完全是個體差異，與醫(yī)療行為毫無關聯(lián)，在發(fā)生ADR后不作詳細記錄和報告；另有一些醫(yī)務人員認為藥品說明書已對ADR有所介紹，發(fā)生ADR沒有必要報告；還有些醫(yī)務工作者沒有意識到上報ADR是其義務，把ADR與藥品質(zhì)量、醫(yī)療糾紛、醫(yī)療責任事故聯(lián)系在一起，害怕自己卷入醫(yī)療糾紛而承擔責任，不敢報告也不愿報告，填報ADR表避重就輕，不能真實客觀地反映ADR。因此，正確認識ADR監(jiān)測的重要性和必要性，通過更好的溝通提高認識，消除在認識上存在的誤區(qū)；通過積極開展兒童ADR監(jiān)測工作，提高對兒童ADR的重視，避免藥物濫用，充分發(fā)揮藥物的療效而避免或減少可能發(fā)生的ADR；對于藥品新的和嚴重的ADR，通過仔細觀察，及時發(fā)現(xiàn)并上報，在以后的應用中加以避免，不斷提高合理用藥水平。

[1]陳新謙，金有豫，湯 光主編．新編藥物學[M]．第15版．北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：44．

[2]Kimland E，Bergman U，Lindemalm S，et al.Drug related problems and off-label drug treatment in children as seen at a drug information centre[J].European Journal ofPediatrics，2006，62（6）：527.

[3]Mannheimer B，Ulfvarson J，Ekjof S，et al.Drug-related problems and pharmacotherapeutic advisory intervention at a medicine clinic[J].European Journal of Clinical Pharmacology，2006，62（12）：1 253.

[4]中國藥學會醫(yī)院藥學專業(yè)委員會兒科藥學專業(yè)組．抗菌藥物兒科臨床應用的基本意見[J].兒科藥學雜志，2006，12（1）：51.