劉水平（首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京市 100029）

筆者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)部分腦血管病患者凝血指標的改變與抗生素的應用有關。雖然抗生素引起凝血功能異常并不常見，但抗生素對血液系統(tǒng)的毒性作用不容忽視。在引起藥源性出血的藥物種類中，占首位的是抗生素類，其中包括臨床應用廣泛的青霉素、頭孢類抗生素等[1]。腦血管病患者由于常合并肺部或泌尿系感染需使用抗生素，尤其是缺血性腦血管病患者還需要抗凝、抗血小板等治療。這樣，腦血管病患者使用抗生素引起出血的風險就大大增加。本文旨在對腦血管病患者使用抗生素引起凝血功能異常的情況進行研究分析，以期盡可能降低臨床使用抗生素的風險。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2008年2月～2009年4月我院神經(jīng)內(nèi)科病房收治的腦血管病患者因合并使用廣譜抗生素致凝血功能異常10例，使用抗生素前、后腦血管病病情平穩(wěn)，其它用藥無任何改變。其中，男性6例，女性4例；年齡67～85歲，平均年齡（75.4±1.82）歲。

1.2 方法

比較10例患者使用抗生素前、抗生素使用3 d后的血小板（PLT）計數(shù)、凝血酶原時間（PT）、國際標準化比值（INR）的變化，記錄患者臨床出血表現(xiàn)。記錄缺血性腦血管病患者使用抗血小板藥物、抗凝、溶栓藥物及常用活血中藥情況。

1.3 統(tǒng)計學方法

使用SPSS15.0統(tǒng)計軟件。對抗生素使用前、后PLT、PT、INR的數(shù)據(jù)進行配對t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 抗生素使用后凝血指標異常改變情況

與使用抗生素前比較，10例患者使用抗生素后PLT顯著降低，3例PT、INR顯著延長，詳細情況見表1。

2.2 臨床出血表現(xiàn)及轉歸

7例患者具有臨床出血表現(xiàn)，其中1例表現(xiàn)為皮膚出血點，5例表現(xiàn)為上消化道出血、胃液潛血試驗陽性，1例表現(xiàn)為下消化道出血、大量便血。6例自愈或經(jīng)對癥治療后數(shù)天內(nèi)治愈，1例因出血死亡。

表1 10例患者用藥前后、凝血指標及臨床出血表現(xiàn)Tab 1 Medication，coagulation index and clinical hemorrhage features of 10 patients

3 討論

最新的一項對抗生素在住院患者中藥物不良反應的前瞻性研究[2]發(fā)現(xiàn)，抗生素的藥物不良反應發(fā)生率高達24.1%，其中血液系統(tǒng)損害占32.7%，包括血小板減少和凝血時間的異常，其中因第3、4代頭孢類抗生素引起的血液系統(tǒng)損害占14.8%。本研究旨在探討廣譜抗生素對部分腦血管病患者凝血功能的影響。

3.1 廣譜抗生素對PLT的影響

使用廣譜抗生素前、后PLT差異有統(tǒng)計學意義，說明PLT減少在凝血指標異常中較多發(fā)生，所用抗生素有拉氧頭孢鈉、頭孢米諾鈉、亞胺培南、克林霉素、頭孢哌酮/舒巴坦鈉。據(jù)報道[3]，1名83歲男性患者因膽道系統(tǒng)感染靜脈給予頭孢哌酮/舒巴坦鈉每日總量3.0 g，用藥6 d內(nèi)PLT由164×109·L－1進行性下降至68×109·L－1，停用該藥1周后患者PLT恢復正常?？股乜梢鸸撬枰种?，抑制骨髓中的巨核細胞系統(tǒng)，造成PLT的生成減少，同時抗生素還可導致PLT的聚集、黏附功能減低引起出血。另外，抗生素可以因過敏反應誘發(fā)機體的免疫反應，導致免疫反應性的PLT減少。拉氧頭孢由于其結構中具有α羧基化的β-內(nèi)酰胺酶，可能是其抑制PLT作用最強的原因[4]。碳青霉烯類抗生素中藥物不良反應發(fā)生率達53.8%[2]，本研究中有3例使用亞胺培南，凝血指標主要表現(xiàn)為PLT減少。

3.2 廣譜抗生素對PT、INR的影響

本研究有3例患者抗生素使用后PT、INR顯著增加，這3例患者使用的抗生素均為頭孢哌酮/舒巴坦鈉，其中2例合并使用華法林。由于第3代頭孢抗菌譜廣，對厭氧菌有效，過敏反應較青霉素類少等特點，在臨床得到廣泛應用。分析頭孢類抗生素引起凝血功能障礙的機制主要有以下幾點：（1）頭孢類抗生素尤其是第3代頭孢主要通過膽道系統(tǒng)代謝，可以抑制或殺死腸道菌群，主要是大腸桿菌和類桿菌，影響了維生素K的吸收，導致人體內(nèi)維生素K的缺乏，進而引起維生素K依賴性的凝血酶原合成減少，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等降低。（2）含有N-甲基硫化四氮唑（MNTT）側鏈的頭孢菌素如頭孢美唑、拉氧頭孢、頭孢拉宗、頭孢匹胺、頭孢米諾、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢孟多等在人體內(nèi)代謝會消耗維生素K，引起凝血酶原及凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的減少。其作用機制主要是MNTT側鏈可以抑制維生素K依賴性羧基化反應。MNTT側鏈使肝臟中的還原型谷胱甘肽發(fā)生改變，導致與劑量相關的氧化型谷胱甘肽的增加，而氧化型谷胱甘肽最終通過抑制微粒體酶等一系列反應導致維生素K含量減少[5]。頭孢哌酮引起出血較多見，主要是因為腸道大腸桿菌對頭孢哌酮極為敏感，≤0.25 mg·L－1的頭孢哌酮可抑制近80%的大腸桿菌[6]，大腸桿菌的極度抑制引起維生素K的合成顯著減少，這與本研究中4例患者為使用頭孢哌酮一致。王艷寧等也報道[7]，有4例老年患者使用頭孢哌酮/舒巴坦鈉導致PT最高達60.1 s，并有血尿、便血等臨床出血表現(xiàn)。

3.3 廣譜抗生素與腦血管病用藥相互作用導致出血

本研究的10例腦血管病患者有其自身的特殊性，使用廣譜抗生素時更易引起凝血功能障礙，分析其原因主要有以下可能：（1）10例患者均存在胃腸功能障礙，飲食困難；7例需鼻飼飲食，導致飲食的不均衡性，從而使維生素K的攝入量不足。（2）7例伴有腹瀉，存在腸道菌群失調(diào)、比例失調(diào)，造成維生素K的吸收、合成不足。（3）肝功能異常1例。肝功能異常一方面導致維生素K的合成障礙，另一方面由于頭孢哌酮等藥物主要通過肝臟代謝，肝功能不全必然導致藥物的半衰期延長，最終導致出血的發(fā)生。（4）有4例腎功能不全。腎功能不全導致抗生素的排泄延遲，藥物在體內(nèi)蓄積，加重凝血系統(tǒng)的損害。（5）1例患者合并使用阿司匹林，2例合并使用華法林，導致PT、INR顯著延長，其中1例最終因下消化道出血致死。華法林是臨床廣泛應用的抗凝藥物之一，其作用機制是通過抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，抑制維生素K的活化，阻止維生素K的循環(huán)利用，并與維生素K競爭羧化酶，使維生素K依賴的凝血因子的合成顯著減少，從而發(fā)揮抗凝作用。據(jù)報道，60例服用華法林致出血的病例中有3例出血前曾注射過頭孢哌酮[8]。（6）3例合并使用低分子右旋糖酐擴容藥物，擴容藥物本身也有可能導致出血。（7）1例合并使用丹參，2例合并使用川芎嗪。據(jù)報道，長期使用華法林抗凝治療的3例患者在合并使用丹參后INR值升高達5.5以上[9]。中藥損傷臟器的原因，與藥物的品種因素、炮制與配伍因素、劑型與劑量因素有關[10]。（8）這10例均為老年人，存在多器官功能下降情況，并發(fā)癥多，導致多種藥物聯(lián)合應用，藥物之間的相互作用機制復雜，引起凝血功能障礙的藥物之間可能存在協(xié)同作用。

總之，腦血管病患者合并使用廣譜抗生素導致凝血功能障礙的原因是多樣的，與抗生素本身的代謝作用機制有關，同時又與患者自身的營養(yǎng)、器官功能、合并其它用藥密切相關。臨床對這部分患者使用廣譜抗生素時，應嚴密觀察凝血指標的變化，尤其是合并使用抗凝、抗血小板藥物的患者更應慎重選擇抗生素，預防致死性出血事件的發(fā)生。本研究的不足之處在于病例數(shù)量不多，結論難免有局限性，應加大樣本量繼續(xù)研究。

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