鐘 皎，趙文艷，吳福林（江蘇無(wú)錫市第二人民醫(yī)院，無(wú)錫市 214002）

時(shí)辰藥理學(xué)是研究藥理作用節(jié)律問(wèn)題的一門(mén)邊緣學(xué)科，其依據(jù)生物學(xué)上的時(shí)間特性，研究藥物作用的規(guī)律。這門(mén)學(xué)科近年來(lái)逐漸受到人們的重視并廣泛開(kāi)展了對(duì)藥理效應(yīng)、藥動(dòng)學(xué)和不良反應(yīng)與時(shí)間周期性變化規(guī)律（生物節(jié)律）關(guān)系的研究，并獲得了快速發(fā)展。目前，國(guó)內(nèi)、外對(duì)心血管藥物、非甾體抗炎藥、平喘藥等藥物的時(shí)辰藥理學(xué)已經(jīng)有了深入研究，并找到了最佳給藥時(shí)間。吉西他濱作為新一代抗腫瘤藥[1～3]，目前應(yīng)用相當(dāng)廣泛，但是國(guó)、內(nèi)外甚少有其關(guān)于時(shí)辰藥理學(xué)這方面的文獻(xiàn)報(bào)道。因此，本文旨在通過(guò)選擇不同時(shí)間給藥，觀察吉西他濱的血藥濃度、毒性以及藥物的療效，研究它們?cè)诓煌瑫r(shí)間內(nèi)給藥后的晝夜節(jié)律變化，最終選擇臨床最佳給藥時(shí)間，獲得最佳療效。

1 儀器與材料

1.1 儀器

1100型高效液相色譜儀及其工作站（美國(guó)Agilent公司）；XW-80A旋渦混合器（上海醫(yī)科大學(xué)儀器廠）；TGL-16G臺(tái)式離心機(jī)（上海安亭科學(xué)儀器廠）；AB-256-S電子分析天平（瑞士梅特勒-托利多公司）。

1.2 藥品與試劑

吉西他濱標(biāo)準(zhǔn)品（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：070105，含量：98.6%）；內(nèi)標(biāo)去氧氟尿苷（浙江國(guó)邦藥業(yè)有限公司，批號(hào)：070427-1，含量：98.5%）；注射用吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：060906、070404、071001、080503）；順鉑注射液（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：060803、070302、070801、080402）；空白血漿為無(wú)錫市第二人民醫(yī)院檢驗(yàn)科提供；乙腈為色譜純（美國(guó)Merk公司）；其它試劑均為市售分析純；水為超純水。

2 方法

2.1 病例選擇

（1）患者需簽署知情同意書(shū)；（2）年齡18～75歲；（3）有組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的局部或系統(tǒng)的非小細(xì)胞支氣管癌（腺癌或未分類(lèi)的非小細(xì)胞肺癌），細(xì)胞標(biāo)本可以通過(guò)支氣管鏡刷檢或活檢獲得，若有可測(cè)量或可評(píng)價(jià)病灶，胸膜積液的細(xì)胞樣本也可以；（4）患者肺部應(yīng)有X線或CT可測(cè)量或可評(píng)估病灶；（5）體力狀況ECOG評(píng)分0～2；（6）預(yù)計(jì)生存期＞12周；（7）血液學(xué)、肝腎功能正常。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞1 500·mm－3，血小板＞100 000·mm－3，血紅蛋白＞8 g·mm－3，轉(zhuǎn)氨酶＜3倍正常值上限，膽紅素＜1.5倍正常值上限，肌酐＜1.5 mg·dL－1。

2.2 給藥時(shí)間

我院2006年～2008年病理或針吸細(xì)胞學(xué)確診不能手術(shù)的NSCLC患者60例，隨機(jī)分成3組，A組（n＝20）在8∶00給藥，B組（n＝20）在14∶00給藥，C組（n＝20）在20∶00給藥。吉西他濱1 g·m－2，ivgtt，第1、8天；順鉑75 mg·m－2，ivgtt，第1天，第21天重復(fù)。

2.3 血藥濃度測(cè)定

患者停止靜脈滴注吉西他濱后，于0.5、1.5、3 h各取靜脈血4 mL（肝素抗凝），血漿樣品經(jīng)提取處理后用高效液相色譜法測(cè)定其血藥濃度。

2.4 療效及毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)

按世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體瘤療效通用標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無(wú)變化（NC）和進(jìn)展（PD），CR與PR合計(jì)為有效。毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)按WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（0～Ⅳ級(jí)）進(jìn)行評(píng)定[4]。

3組均在化療2周期后作首次療效評(píng)價(jià)，無(wú)腫瘤進(jìn)展者繼續(xù)化療；以后每2周期評(píng)價(jià)療效1次；發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，終止觀察。

2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析處理，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果與分析

3.1 血藥濃度

給藥后3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的濃度見(jiàn)表1。

表1 3組不同時(shí)間點(diǎn)給藥后的血藥濃度比較（±s）Tab 1 Serum concentrations of gemcitabine at 0.5 h，1.5 h and 3 h in 3 groups（±s）

表1 3組不同時(shí)間點(diǎn)給藥后的血藥濃度比較（±s）Tab 1 Serum concentrations of gemcitabine at 0.5 h，1.5 h and 3 h in 3 groups（±s）

濃度/ng·mL－1時(shí)間/h 0.5 1.5 3 A組1 242.58±103.11 139.47±36.98 28.63±5.25 B組1 398.25±214.54 172.67±55.73 32.78±4.89 C組925.63±154.64 146.73±39.21 19.45±5.66

從表1可以看出，B組整體的血藥濃度較A、C組偏高，但3個(gè)時(shí)間點(diǎn)組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），即3個(gè)時(shí)間點(diǎn)給藥后的血藥濃度無(wú)時(shí)辰節(jié)律變化。

3.2 近期療效

有53例患者完成2周期以上化療，可評(píng)價(jià)療效。3組有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具體見(jiàn)表2。

3.3 毒副反應(yīng)

3組毒副反應(yīng)發(fā)生情況見(jiàn)表3。

3組患者給藥后的血液系統(tǒng)、胃腸道、脫發(fā)毒性反應(yīng)相對(duì)而言較為嚴(yán)重，肝腎功能、神經(jīng)方面均無(wú)Ⅲ～Ⅳ級(jí)毒性反應(yīng)發(fā)生。其中，與B組比較，A、C組毒性反應(yīng)的嚴(yán)重程度明顯降低，重度反應(yīng)發(fā)生較少，無(wú)一例Ⅳ級(jí)毒副反應(yīng)發(fā)生，患者容易接受，耐受性良好。

4 討論

表2 3組有效率比較（n）Tab 2 Comparison of effective rate among 3 groups（n）

表3 3組毒副反應(yīng)比較（n）Tab 3 Comparison of toxicity among 3 groups（n）

本試驗(yàn)在不同時(shí)間點(diǎn)給予患者吉西他濱后，其血藥濃度、療效在組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明吉西他濱在不同時(shí)間點(diǎn)給藥后血藥濃度和療效不存在時(shí)辰節(jié)律變化，但是14∶00給藥組總的和Ⅲ～Ⅳ級(jí)的毒副反應(yīng)發(fā)生率明顯高于其他兩組，尤其是血液毒性、胃腸道毒性。文獻(xiàn)報(bào)道[5，6]，腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞具有不同的生物鐘，癌細(xì)胞一般在上午生長(zhǎng)較快，而正常細(xì)胞在下午生長(zhǎng)較快。吉西他濱在抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也影響到正常細(xì)胞的快速分裂和生長(zhǎng)，這可能是本試驗(yàn)14∶00給藥后毒副反應(yīng)大的原因之一。血藥濃度一般與毒副反應(yīng)存在一定的正相關(guān)關(guān)系[7～9]。14∶00給藥組的血藥濃度較其他兩組偏高、這可能也是導(dǎo)致化療效果較差、毒副反應(yīng)發(fā)生率高、患者不易耐受的又一原因。在8∶00和20∶00給藥組的患者都能較好地耐受化療的毒副發(fā)應(yīng)，療效也較好，但是20∶00給藥不符合患者的給藥規(guī)律，影響患者的正常作息時(shí)間，因此8∶00給藥時(shí)間最佳。為了進(jìn)一步確定最佳給藥時(shí)間點(diǎn)，有待擴(kuò)大病例數(shù)作深入研究。

通過(guò)時(shí)辰節(jié)律變化選擇最佳給藥時(shí)間點(diǎn)，可使同等劑量的藥物，發(fā)揮最大治療作用的同時(shí)，毒副反應(yīng)降至最低。

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