崔穎，尹麗芳，李性天（.武漢科技大學附屬天佑醫(yī)院，武漢市 430064；2.湖北中醫(yī)學院，武漢市 43006）

口服抗糖尿病藥臨床評價

崔穎1，2＊，尹麗芳1，李性天1（1.武漢科技大學附屬天佑醫(yī)院，武漢市 430064；2.湖北中醫(yī)學院，武漢市 430061）

＊主管藥師，在職研究生。研究方向：臨床藥學。電話：027-51164849。E-mail：cypypjy@163.com

口服抗糖尿病藥為2型糖尿病的重要治療手段。2型糖尿病病因主要為胰島素作用不足（如抵抗或分泌不足），通常在40歲以后發(fā)?。ㄒ部砂l(fā)生于任何年齡）?；颊唧w型正?；蚍逝郑〕坛３蕽u進式，初期可能沒有任何癥狀。2型糖尿病病情較易控制，酮酸中毒較少發(fā)生（除非有感染或急癥）。主要以調整飲食、改變生活方式和口服降糖藥（必要時注射胰島素）治療。其發(fā)病率約為1型糖尿病的10倍，故其防治尤其值得重視[1]。

1 常用口服抗糖尿病藥

臨床抗糖尿病藥可分為9類，其中包括3類注射用藥物即胰島素、胰島淀粉樣多肽類似物（Amylinomimetics）如普蘭林肽（Pramlintide）、腸促胰島素激素類似物（Incretin mimetics）如艾塞那肽（Exenatide）和6類口服藥物即磺脲類、雙胍類、格列酮類、格列奈類、α葡萄糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶-4抑制劑，其中口服藥物是治療2型糖尿病的主要品種[2]。

磺脲類（Sulfonylurea）：主要作用于胰腺B細胞膜上的磺脲受體，從而促進B細胞釋放胰島素，在高血糖時作用更明顯。代表品種有格列本脲（Glibenclamide）、格列吡嗪（Glipizide）、格列美脲（Glimepiride）。

雙胍類（Biguanide）：其作用機制可能是抑制腸壁細胞吸收葡萄糖、抑制肝糖原異生，促進周圍組織分解糖，增加靶細胞對胰島素的敏感性等，不刺激B細胞分泌，對正常人不降低血糖。代表品種有二甲雙胍（Metformin）。

格列酮類（Thiazolidinedione）：是過氧化物酶體增殖激活受體（Peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）特異性高親和力配體，可提高骨骼肌和脂肪細胞對葡萄糖的吸收和降低肝糖的輸出，提高細胞對胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗狀態(tài)。代表品種有羅格列酮（Rosiglitazone）、吡格列酮（Pioglitazone）。

α葡萄糖苷酶抑制劑（α-glucosidase Inhibitor）：抑制小腸刷狀緣葡萄糖苷酶活性，使食物中的糖不易吸收，故可降低餐后血糖。代表品種有阿卡波糖（Acarbosee）、米格列醇（Miglitol）。

格列奈類（Megliginides）：通過與胰腺B細胞膜上特異性受體結合，使胰腺B細胞去極化，從而促進胰島素分泌。代表品種有瑞格列奈（Repaglinide）、那格列奈（Nateglinide）。

二肽基肽酶-4抑制劑（Dipeptidyl peptidase 4（DPP-4）inhibitors）：抑制DPP-4的活性，可以保護腸促胰島素（Incretin）不被降解，刺激胰腺B細胞再生。代表品種有西他列?。⊿itagliptin phosphate）[3]。

由于作用機制不同，此6類藥物可以單用也可聯合使用。據統計，接受藥物治療6年內，為保證治療效果，約25%～50%的患者采取了聯合用藥（包括胰島素）。但調整飲食結構和保持健康生活方式（如減肥、戒煙及適宜的運動）仍是不可或缺的治療手段，特別是在前驅糖尿病（Prediabetes）階段和糖尿病早期，這些治療手段控制血糖的效果并不亞于藥物治療。而對于合并有心腦血管疾病、脂質紊亂等的糖尿病患者，則必須施行藥物治療[4，5]。

2 治療目標

藥物治療目標一般可分為短期、中期和長期3種（兼顧血糖、血壓和血脂等指標），短期目標須使空腹血糖低于6.1 mmol·L－1（最好是5.6 mmol·L－1）和癥狀消失（或明顯減輕）；而中、長期目標須使糖化血紅蛋白（HbA1c）穩(wěn)定在正常水平并擺脫糖尿病的各種并發(fā)疾病。對于HbA1c的最佳控制范圍尚有不同意見，如美國有關專業(yè)學會和許多醫(yī)學專家主張應維持在6.5%～7.0%，讓HbA1c控制指標不低于6.5%，對于那些有反復低血糖發(fā)作史、患有冠心病、腦中風或處于糖尿病晚期階段的患者尤為適宜[6]。

3 口服抗糖尿病藥的治療特點

不同類型的口服抗糖尿病藥具有不同的特點，品種也較多，見表1。醫(yī)師要根據患者的健康狀況、體質量、正在使用的各類治療藥物和自身糖尿病的嚴重程度選擇。近年來，在循證醫(yī)學觀點的指導下，不少研究者對既往有關臨床資料進行回顧性分析，對目前常用口服抗糖尿病藥的治療特點進行了總結和歸納，是醫(yī)師選擇用藥的重要參考資料。

4 口服抗糖尿病藥安全性比較

對于大多數需接受抗糖尿病藥的患者來說，用藥帶來的好處遠遠超過藥品不良反應。不同藥物的不良反應有明顯區(qū)別，常見為低血糖（出汗、震顫、踉蹌、頭暈、饑餓，重者可致意識紊亂、昏迷甚至死亡）、體質量增加、胃腸道反應、水腫、低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-ch）升高、高密度脂蛋白-膽固醇（HDL-ch）降低等，偶可引起充血性心力衰竭、貧血、血小板減小、白細胞減少、乳酸酸中毒、肝損害及過敏反應等。因不良反應而需停藥者約為10%～20%，發(fā)生重度不良反應者約為1%。不同抗糖尿病藥的正負治療效應比較見表2。

由于不同的藥物表現出不同的不良反應率，這一點是選藥的關鍵之處。如磺脲類引發(fā)低血糖的頻率與瑞格列奈相似，而較二甲雙胍和格列酮類高，其重度低血糖發(fā)生率達9%～22%，而格列酮類為0～11%，二甲雙胍僅為0～7%[12]。

已有確切證據證明，包括吡格列酮、羅格列酮在內的格列酮類藥物誘發(fā)充血性心力衰竭的危險較其它口服抗糖尿病增高1.5～2倍。無心臟病既往史者服用后，其發(fā)生率高達1%～3%。為此，在吡格列酮、羅格列酮的使用說明書上已加載有可誘發(fā)心力衰竭的黑框（Black box）警示，用藥期間（特別是羅格列酮）若身體任何部位出現浮腫、體質量突然增加或呼吸短促、困難時應高度警惕。所以，將此類藥物作為首選時應慎重。盡管糖尿病患者較一般人群易發(fā)生心力衰竭，但二甲雙胍和磺脲類藥物用藥后，并不增加這種發(fā)病可能。此外，與其它品種相比，吡格列酮、羅格列酮發(fā)生上、下肢骨折的頻率增加約2%，特別是女性患者易出現腕、踝關節(jié)骨折[12，13]。

表1 口服抗糖尿病藥的治療特點[7，8]

表2 口服抗糖尿病藥臨床效應和安全性的配對比較[9～11]

二甲雙胍可增加乳酸在血中積累，偶可致乳酸酸中毒，嚴重時可致命。這種反應多發(fā)生于合并有腎功能損害和（或）心力衰竭的糖尿病患者。此外，二甲雙胍、阿卡波糖易引起胃腸道不良反應如腹脹、噯氣、惡心、腹瀉等，一般雖不嚴重但有時可致患者不配合治療[12]。

5 口服抗糖尿病藥的選擇

綜合各類口服抗糖尿病藥的有效性、安全性、經濟性和用藥依從性這4大指標，不同的患者在醫(yī)師指導下可參照選用適合自身病情和經濟承受能力的藥物，見表3。

6 結語

一般情況下，需接受口服抗糖尿病藥治療的患者可首選：（1）二甲雙胍單用或聯用格列吡嗪（或格列美脲）；（2）格列吡嗪或其緩釋制劑單用或聯用二甲雙胍；（3）格列美脲單用或聯用二甲雙胍。

以上用藥方案的特點是價廉且療效肯定，特別適合于中國國情。與磺脲類和雙胍類等老品種相比，新上市的其它4類藥物價格較貴。價廉、療效肯定的格列本脲、格列吡嗪、二甲雙胍已被2009版《國家基本藥物目錄（基層醫(yī)療衛(wèi)生機構配備使用部分）》收錄[18]，值得重視。

目前，美國、歐盟國家醫(yī)學界亦一致推薦二甲雙胍作為大多數新確診的糖尿患者的首選藥。若二甲雙胍不能使血糖恢復正常，可考慮加用格列吡嗪或格列美脲；若患者有低血糖反應的可能，則可考慮選用吡格列酮。

若患者有二甲雙胍使用禁忌證或不能耐受者，可選用磺脲類或新型口服抗糖尿病藥。盡管有低血糖之虞，磺脲類仍宜優(yōu)先選用；低血糖反應明顯者，則可選用吡格列酮。若格列吡嗪、格列美脲或吡格列酮單用不能控制血糖、不能使HbA1c≤7%，可考慮聯合用藥。

若患者血糖和HbA1c治療前基礎水平較高，開始治療即應聯合用藥，一般選用二甲雙胍+磺脲類，也可選用二甲雙胍+吡格列酮。

西他列汀作為一種新型口服抗糖尿病藥，上市時間不長，其有效性和安全性還有待進一步觀察，且其降低血糖和HbA1c的作用并不比二甲雙胍或其它藥優(yōu)越。西他列汀單用時不易發(fā)生低血糖反應，但與磺脲類合用時仍可誘發(fā)此反應（當磺脲類劑量較低時低血糖反應較少見）。因此，一般不推薦西他列汀為首選，且其治療費用也較昂貴。

表3 新、老口服抗糖尿病藥的臨床優(yōu)勢和缺點[14～17]

值得強調的是，當口服藥物不能有效控制病情時，應及時考慮使用胰島素等注射用藥物。

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1001-0408（2010）42-4014-04

2009-11-20

2010-04-09）