楊孟祥 趙軍 王彥文

惡性腫瘤已成為常見病、多發(fā)病，其死亡率已躍居所有疾病死因的第二位，其中肺癌在惡性腫瘤中的發(fā)病率及死亡率均占居首位，而非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）又約占肺癌的80%，化療是治療NSCLC的主要手段之一，但NSCLC對(duì)化療不甚敏感，并且效果差、生存期短。為提高腫瘤的治療效果，我院引進(jìn)了目前先進(jìn)的美國BSD2000相控陣聚焦深部腫瘤熱療系統(tǒng)，采用熱療聯(lián)合化療的方法治療NSCLC 30例，以期取得較好療效。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 入組的NSCLC患者，為無手術(shù)指征、或不愿手術(shù)治療、或手術(shù)等治療后復(fù)發(fā)的初次治療者。入選條件：①經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌；②有客觀觀察指標(biāo)，影像學(xué)檢查（CT、MRI）有可見腫瘤；③卡氏（Karnofsky, KPS）評(píng)分為60分以上，患者年齡≤70歲；④近1月內(nèi)未接受過其它抗腫瘤治療；⑤預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月，治療前肝腎功能檢查與心電圖結(jié)果均正常。將符合以上條件的患者隨機(jī)分為治療組（熱療+化療）和對(duì)照組（單純化療），每組各30例。兩組病例的一般資料見表1。

1.2 治療方法 治療組：化療方案PTX 135 mg/m2ivdirp 3 h qd d1+DDP 20 mg/m2ivdirp qd d1-5，同時(shí)于d1、d4化療結(jié)束后2 h內(nèi)進(jìn)行BSD2000相控陣聚焦深部腫瘤熱療系統(tǒng)熱療1 h。21天為1周期，共3周期。熱療采用美國產(chǎn)BSD2000相控陣聚焦深部腫瘤熱療系統(tǒng)，其由8組偶極子天線構(gòu)成環(huán)形陣列，產(chǎn)生平行人體長軸線的主電場，所有偶極子天線的輻射場通過相控陣聚集形成總的加熱場。通過每組偶極子功率、振幅和相位的調(diào)配，在人體不同深度和范圍內(nèi)聚焦形成理想的加熱區(qū)。讓患者平躺在治療平臺(tái)上，將患者的CT或MRI數(shù)據(jù)輸入計(jì)算機(jī)，通過軟件計(jì)算對(duì)治療靶區(qū)進(jìn)行定位并建立治療計(jì)劃、調(diào)節(jié)治療平臺(tái)，使患者身體治療靶區(qū)中心的橫截面位于輻射器的中心；將測溫探針在病灶體表投射區(qū)的中心及其周圍區(qū)域呈梅花狀布置，通過計(jì)算機(jī)軟件進(jìn)行無損測溫，給輻射器水囊充水至滿，激活治療計(jì)劃，使初始功率為200 W-300 W，依據(jù)測溫系統(tǒng)數(shù)據(jù)及病人反應(yīng)調(diào)整功率使病灶靶區(qū)溫度保持在41oC-43oC。對(duì)照組：化療方案PTX 135 mg/m2ivdirp 3 h qd d1+DDP 20 mg/m2ivdirp qd d1-5，每21天為1周期，共3周期，不進(jìn)行熱療。

表 1 兩組病例一般資料Tab 1 Patients’ characteristics in two groups

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 近期療效 兩組第3周期治療結(jié)束后及結(jié)束后4周各進(jìn)行1次CT或MRI檢查，按照WHO可測量實(shí)體腫瘤的近期療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)判。近期療效分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response,PR）、穩(wěn)定（stable disease, SD）及進(jìn)展（progressive disease, PD），CR+PR為有效。

1.3.2 生存質(zhì)量評(píng)價(jià) 用治療前后患者一般狀況KPS評(píng)分的變化反映患者生存質(zhì)量的改善情況。增高：治療后KPS評(píng)分較治療前增加10分以上者；下降：治療后KPS評(píng)分較治療前減少10分以上者；穩(wěn)定：治療后KPS評(píng)分增加或減少不超過10分者。生存質(zhì)量的評(píng)價(jià)以生存質(zhì)量改善率來反映。生存質(zhì)量改善率=治療后KPS評(píng)分增高者總例數(shù)/每組總病例數(shù)×100%。

1.3.3 毒性反應(yīng) 按照WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行觀察，毒性反應(yīng)分為0度-IV度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 兩組間比較計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 治療后治療組CR 2例，PR 17例，SD 6例，PD 5例，CR+PR=19例，有效率（response rate, RR）為63.33%；對(duì)照組CR 1例，PR 10例，SD 8例，PD 11例，CR+PR=11例，RR為36.67%。治療組有效率明顯高于對(duì)照組，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=4.356, P=0.037）。

2.2 毒性反應(yīng) 主要為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)，治療組與對(duì)照組（表2中分別簡稱T和C）相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。其它不良反應(yīng)為熱療時(shí)出現(xiàn)出汗、心跳加快和疲乏感，但均可耐受，且熱療結(jié)束后很快消失，無因熱療灼傷者。

2.3 生存質(zhì)量改善率 治療后治療組KPS評(píng)分增高者為23例，穩(wěn)定者3例，下降者4例，生存質(zhì)量改善率為76.67%；對(duì)照組KPS評(píng)分增高者為12例，穩(wěn)定者5例，下降者13例，生存質(zhì)量改善率為40.00%。兩組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=6.648, P=0.010），治療組生存質(zhì)量改善率明顯高于對(duì)照組。

3 討論

NSCLC特別是晚期NSCLC預(yù)后差，生存期短，是威脅人們生命健康的主要疾病之一，其治療模式是綜合治療，人們不斷嘗試及采用各種綜合治療模式來提高NSCLC的臨床療效，延長患者生存時(shí)間。熱療于1985年被美國FDA認(rèn)證為繼手術(shù)、放療、化療、生物治療之后的第五大腫瘤治療手段[1]。熱療聯(lián)合化療是近年來惡性腫瘤治療的研究熱點(diǎn)之一，熱療是利用物理能量在組織中積聚而產(chǎn)生熱效應(yīng)，使腫瘤組織溫度上升到有效治療溫度并維持一段時(shí)間，以殺死癌細(xì)胞又不損傷正常細(xì)胞的一種治療方法。同時(shí)熱療與化療聯(lián)合可增強(qiáng)治療效果，有協(xié)同作用。研究[2]表明熱療能改變腫瘤組織的血流灌注及增加腫瘤細(xì)胞膜的通透性，提高化療藥在腫瘤細(xì)胞中的蓄積，增強(qiáng)化療藥的細(xì)胞毒作用，從而增強(qiáng)藥物的抗癌效應(yīng)，體外實(shí)驗(yàn)加熱42oC、2 h能使一些化療藥物抗癌效果增強(qiáng)10倍-100倍。Mohamed等[3]研究了泰索帝、紫杉醇、草酸鉑、吉西他濱和美法侖在中等溫度（41.5oC, 30 min）下對(duì)小鼠自發(fā)纖維肉瘤的細(xì)胞毒性，發(fā)現(xiàn)熱療增加了泰索帝、吉西他濱的細(xì)胞毒性。

熱療還能逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥。冷衛(wèi)東等[4]研究發(fā)現(xiàn)Tca 8113/CBDEA細(xì)胞在熱療后4 h和24 h MDR1、MRP1、GST-π耐藥蛋白表達(dá)量明顯下降（P＜0.01），Tca 8113細(xì)胞的耐藥基因表達(dá)在4 h和24 h時(shí)亦有明顯下降，熱療后腫瘤細(xì)胞內(nèi)阿霉素（ADM）濃度有明顯上升，表明熱療聯(lián)合化療可以逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的耐藥性，提高治療效果。為了解熱療聯(lián)合PT方案化療對(duì)NSCLC是否有協(xié)同治療作用，我們對(duì)其進(jìn)行了臨床研究，結(jié)果顯示熱化療組CR 2例、PR 17例，有效率（RR）為63.33%，對(duì)照組CR 1例、PR 10例，RR為36.67%，治療組有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），表明熱療與PT方案聯(lián)合治療NSCLC能明顯提高療效，二者有協(xié)同治療作用；而且生存質(zhì)量改善率熱化療組較單純化療組亦明顯提高（P＜0.05），這可能與前者療效好有關(guān)，同時(shí)可能也與熱療提高機(jī)體免疫力有關(guān)，如局部熱療可使NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞的活性增強(qiáng)等[5]。毒副作用二者無明顯差異，熱化療組未出現(xiàn)熱療常見的皮膚灼傷等副作用，考慮與BSD-2000有先進(jìn)的定位聚焦、水囊保護(hù)及測溫系統(tǒng)有關(guān)。該研究結(jié)果表明熱療聯(lián)合PT方案化療是治療NSCLC的有效方法，其它臨床報(bào)道也證明熱療聯(lián)合化療能提高治療效果，提示熱療與PT方案聯(lián)合治療NSCLC具有可行性。劉海波等[6]對(duì)治療組采用蓋諾+順鉑方案化療，每周期化療期間聯(lián)合5次局部區(qū)域熱療，共2個(gè)周期，而對(duì)照組則蓋諾+順鉑方案單純化療2個(gè)周期。結(jié)果治療組33例治療后有效率63. 6%，對(duì)照組32例治療后有效率37. 5%。孫秀梅等[7]將晚期肺癌所致惡性胸腔積液的初治患者60例分為熱化療組和單純化療兩組，熱化療組給予吉西他濱1 000 mg/m2，d1、d8，胸腔注射順鉑40 mg/次，隔日1次，共3次，胸腔局部化療24 h后患側(cè)胸腔深部熱療，治療4個(gè)周期，單純化療組同方案化療4周期，結(jié)果熱化療組控制胸水的有效率為90.0%，單純化療組為66.7%。

表 2 兩組患者毒性反應(yīng)比較Tab 2 Comparisons of toxic reactin between two groups

總之，研究表明熱療聯(lián)合PT方案化療治療NSCLC能提高治療效果，可改善病人生存質(zhì)量，不增加毒副作用，是值得推廣和進(jìn)一步研究的一種治療方法。