陳優(yōu)生，鄧桂興，吳繼平，王 霆

(1.廣東食品藥品職業(yè)學(xué)院制藥系，廣東 廣州 510520;2.廣州威爾曼新藥開發(fā)中心，廣東 廣州 510075)

多司馬酯膠囊的制備處方工藝優(yōu)化＊

陳優(yōu)生1，2，鄧桂興2，吳繼平1，王 霆2

(1.廣東食品藥品職業(yè)學(xué)院制藥系，廣東 廣州 510520;2.廣州威爾曼新藥開發(fā)中心，廣東 廣州 510075)

目的 優(yōu)化多司馬酯膠囊的制備工藝，提高其溶出度。方法 以溶出度為指標(biāo)進(jìn)行考察，用正交設(shè)計(jì)優(yōu)化多司馬酯膠囊的生產(chǎn)工藝。結(jié)果 最佳處方組成為多司馬酯67%，微晶纖維素20%，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)10%。結(jié)論 所選處方合理，分散均勻性好。

多司馬酯;膠囊;制備工藝

Abstract:Objective To optimize the preparation technology of Dosmalfate Capsules for increasing its dissolution.Methods With the dissolution rate as index，the orthogonal design L9(34)was used to screen out the best preparation technology.Results The optimal prescription was set as 67% dosmalfate，20% MCC and 10% PVPP.Conclusion The preparation prescription of Dosmalfate Capsules is reasonable and feasible with good dispersibility and uniformity.

Key words:dosmalfate;capsules;preparation

多司馬酯是Faes公司研制開發(fā)的胃黏膜保護(hù)藥，2005年在西班牙上市，商品名Diotul。R.Corcostegui等[1]通過大鼠胃潰瘍實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯堪l(fā)現(xiàn)，多司馬酯能抑制胃酸分泌，可用于治療急慢性的胃及食道潰瘍和防治胃損傷。Isabel等[2-3]研究發(fā)現(xiàn)多司馬酯能治療三硝基苯硫酸誘導(dǎo)的急慢性大鼠結(jié)腸炎，還能防護(hù)右旋糖酐硫酸鈉所致結(jié)腸炎。多司馬酯為治療胃潰瘍的良藥，不良反應(yīng)小，但難溶于水，其普通片劑存在崩解性能較差、起效較慢等不足，臨床應(yīng)用受限。多司馬酯膠囊為多司馬酯加適量輔料制成，克服了普通片劑的不足，提高了療效，擴(kuò)大了臨床應(yīng)用。筆者通過正交試驗(yàn)，以溶出度為指標(biāo)對(duì)輔料與處方進(jìn)行了篩選，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

HLSG 100型高效濕法混合制粒機(jī)(泰州市黎明制藥機(jī)械有限公司);HDJ型多向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)(常州市長(zhǎng)江干燥設(shè)備有限公司);TSP187型一體式膠囊填充機(jī)(浙江匯力膠囊有限公司);ZRS28G型智能溶出儀(天津大學(xué)無線電廠);XS105型十萬分之一Mettker Toledo電子天平。交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(批號(hào)為070612)、聚乙烯吡咯烷酮(批號(hào)為070630)均為德國(guó)BASF公司產(chǎn)品;低取代羥丙基纖維素(批號(hào)為071023)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(批號(hào)為080528)均為淮南山河藥用輔料有限公司產(chǎn)品;微晶纖維素(山東聊城制藥廠，批號(hào)為081206);多司馬酯原料(自制，批號(hào)為081023);藥用空心膠囊(浙江匯力膠囊有限公司，批號(hào)為081026)。

2 方法與結(jié)果

2.1 輔料選擇

為了提高多司馬酯的溶出度并便于填充，可加入一定的填充劑等輔料，將多司馬酯制成顆粒后進(jìn)行填充。選擇合適的輔料是制備理想膠囊劑的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，本試驗(yàn)選擇藥用輔料的不同比例進(jìn)行制粒，以膠囊劑的溶出度為指標(biāo)，對(duì)結(jié)果進(jìn)行比較和分析。最終選擇低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮作為崩解劑，乳糖、淀粉、微晶纖維素作為填充劑，5%聚乙烯吡咯烷酮作為黏合劑。

2.2 空膠囊選擇

由于多司馬酯濕熱條件下易變質(zhì)而不穩(wěn)定，故選用不透光且密封性較好的空膠囊，再根據(jù)藥物容量選擇合適的型號(hào)。

2.3 樣品制備方法

將多司馬酯500 g與填充劑150 g、崩解劑適量置高效濕法制粒機(jī)中，混合5 min后，加入適量黏合劑制成適宜軟材，過24目篩制粒，在50℃下干燥2 h，過24目篩整粒，置多向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中混合均勻，裝入選好的藥用空心膠囊，即得。

2.4 香葉木苷七硫酸酯含量測(cè)定

取樣品約25 mg，精密稱定，置25 mL量瓶中，加醋酸-醋酸銨緩沖液(pH=6.0)4 mL，超聲處理使多司馬酯溶解，加2%氟化鈉溶液5 mL，加流動(dòng)相至刻度，搖勻，過濾，取續(xù)濾液作為供試品溶液。以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，0.28%三乙胺(用乙酸調(diào)pH至7.5)-乙腈(85∶15)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為330 nm，理論板數(shù)按香葉木苷七硫酸酯峰計(jì)算應(yīng)不低于2 000。在此色譜條件下，精密量取20 μL供試品溶液注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另稱取經(jīng)測(cè)定過水分的香葉木苷七硫酸酯鈉對(duì)照品約15 mg，精密稱定，置25 mL量瓶中，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，結(jié)果乘以0.878，即可。

2.5 溶出度測(cè)定

取待測(cè)膠囊6粒，照溶出度測(cè)定法[4]測(cè)定，以0.1 mol/L的鹽酸溶液900 mL為溶劑，在溫度(37±0.5)℃條件下以75 r/min轉(zhuǎn)速進(jìn)行轉(zhuǎn)動(dòng)，45 min后取溶液10 mL，濾過，取續(xù)濾液適量，用0.1 mol/L的鹽酸溶液稀釋成每1 mL約含160 μg的溶液，照紫外可見分光光度法[4]在268 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度。按吸收系數(shù)為98計(jì)算每片的溶出量，6粒樣品溶出度的平均值即為所測(cè)得的溶出度。

2.6 工藝優(yōu)選

為進(jìn)一步確定各種輔料的比例，采用正交設(shè)計(jì)優(yōu)化崩解劑用量(因素A)、崩解劑種類(因素B)、填充劑種類(因素C)，因素水平表見表1。按因素水平表確定的條件安排正交試驗(yàn)，以正交試驗(yàn)制備的膠囊溶出度為考察指標(biāo)對(duì)正交試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果見表2。正交試驗(yàn)結(jié)果方差分析見表3?？梢?，以溶出度為考察指標(biāo)，影響因素大小排序?yàn)锽＞A＞C。最佳處方工藝條件為B3A3C2，即交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮為崩解劑，用量為10%，微晶纖維素為填充劑。

表2 正交試驗(yàn)結(jié)果表

表3 方差分析表

2.7 最佳處方驗(yàn)證

為了驗(yàn)證正交試驗(yàn)結(jié)果的可靠性，按最佳處方工藝制備3批樣品。結(jié)果批號(hào)為080701，080702，080703的樣品，溶出度分別為98.05%，98.23%，97.98%，平均98.09%，而且其他各項(xiàng)指標(biāo)與預(yù)期結(jié)果相符，重現(xiàn)性較好，說明結(jié)果可靠。

3 討論

藥物崩解后難溶于水，會(huì)增加水的黏性。選用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮作為崩解劑，可使藥物崩解后不形成膠體溶液，且交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮具有較強(qiáng)的毛細(xì)管作用，不至于延緩藥物溶出。選用的填充劑都兼有崩解劑的作用，對(duì)多司馬酯來說，具有較強(qiáng)毛細(xì)管作用的微晶纖維素為較優(yōu)的填充劑輔料。本處方工藝簡(jiǎn)便可行，相對(duì)于多司馬酯普通片劑而言，溶出度和穩(wěn)定性都得到了較大的提高。

[1]Corcostegui R，Labeaga L，Arteche JK，et al.Gastroprotective action of dosmalfate[J].Drugs of Today，2000，36(Suppl A):25-39.

[2]Isabel V，Carmen LA，Aurelio O，et al.Effects of dosmalfate，a new cytoprotective agent，on acute and chronic trinitrobenzene sulphonic acid-induced colitis in rats[J].European Journal of Pharmacology，2003，460:290-218.

[3]IsabelV，Catalina A，Aurelio O，etal.A new flavonoid derivative，dosmalfate，attenuatesthedevelopmentofdextran sulphatesodiuminduced colitis in mice[J].International Immunopharmacology，2003，3:1 731-1 741.

[4]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典(二部)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2005:附錄73.

Optimization of Preparation Prescription of Dosmalfate Capsules

Chen Yousheng1，2， Deng Guixing2， Wu Jiping1， Wang Ting2
(1.Department of Pharmacy，Guangdong Food and Drug Vocational College，Guangzhou， Guangdong，China 510520;2.Guangzhou Welman New Drug Research and Development Centre，Guangzhou，Guangdong，China 510075)

TQ461;R975+.2

A

1006－4931(2010)15－0040－02

陳優(yōu)生，博士研究生，講師，主要從事新藥研發(fā)工作;王霆，博士，教授，主要從事新藥開發(fā)工作，本文通訊作者，(電話)020-37637879(電子信箱)wmrd@welman.com.cn。

2009－08－21;

2010－02－02)

＊國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目，項(xiàng)目編號(hào):30801551。