郭義明，周 兵，劉艷華，王子忱

(1.吉林省第四人民醫(yī)院，吉林 長春 130012； 2.吉林大學化學學院，吉林 長春 130021)

γ-亞麻酸甲酯包合物的制備及熱穩(wěn)定性研究

郭義明1，周 兵2，劉艷華2，王子忱2

(1.吉林省第四人民醫(yī)院，吉林 長春 130012； 2.吉林大學化學學院，吉林 長春 130021)

目的 制備γ-亞麻酸甲酯包合物并考察其熱穩(wěn)定性。方法 用飽和水溶液法制備γ-亞麻酸甲酯β-環(huán)糊精的固體包合物，用紅外光譜和X-射線衍射技術分析包合物的主-客體分子間相互作用及晶相結構，用熱重分析技術考察包合物的熱性質(zhì)。結果 γ-亞麻酸甲酯與β-環(huán)糊精可以形成摩爾比為1∶3的包合物，實現(xiàn)了γ-亞麻酸甲酯粉末化，提高了γ-亞麻酸甲酯的熱穩(wěn)定性。結論 包合物可以提高γ-亞麻酸甲酯的熱穩(wěn)定性。

γ-亞麻酸甲酯；β-環(huán)糊精；包合物

Abstract：ObjectiveTo prepare the inclusion compound of γ -linolenic acid methyl ester and to study its thermal stability.MethodsThe inclusion compound of γ -linolenic acid methyl ester with β -cyclodextrin was prepared by saturated water solution method.The inclusion compound were analyzed and characterized by infrared ray spectra device(IR)and X-ray diffractometer(XRD)，and its thermal stability was investigated by thermo gravimetric device(TG).ResultsThe optimum mole ratio of β -cyclodextrin and γ -linolenic acid methyl ester in the inclusion compound was 3 ∶1，the powderization of γ -linolenic acid methyl ester in the inclusion compound was realized and its thermal stability was improved evidently.ConclusionThe thermal stability of γ-linolenic acid methyl is increased after encapsulation with β-cyclodextrin.

Key words：γ -linolenic acid methyl；β -cyclodextrin；inclusion compound

γ-亞麻酸是人體細胞生物膜的構建成分之一，是合成人體內(nèi)必需的生命物質(zhì)前列腺素及其衍生物的前體，具有調(diào)血脂、抗血栓、抗脂質(zhì)過氧化、增強胰島素作用等重要的生理活性，在醫(yī)療、保健和化妝品工業(yè)中廣泛應用，臨床上主要用于治療心腦血管疾病、糖尿病、肥胖癥等。γ-亞麻酸的化學結構為全順式6，9，12-十八碳三烯酸，通常以 γ-亞麻酸甲酯（Gamma-linolenic acid methyl，GLAM）或γ-亞麻酸乙酯的形式應用[1]，由于結構中含3個不飽和雙鍵，對熱敏感，極易氧化為飽和脂肪酸而降低其生物活性，在實際應用中受到很大的限制。市售的γ-亞麻酸制劑主要有軟膠囊和乳液，穩(wěn)定性不理想，需要靠添加抗氧化劑來提高其穩(wěn)定性，影響了其儲存和使用。利用環(huán)糊精包合技術來改善γ-亞麻酸的穩(wěn)定性并使液態(tài)的γ-亞麻酸甲酯粉末化，有利于改善其劑型并擴大應用范圍[2-3]。本試驗研究了γ-亞麻酸甲酯β-環(huán)糊精（β-CD）包合物的制備工藝和方法，用紅外光譜和X-射線衍射技術探討了包合物的主-客體分子間相互作用及晶相結構，用熱重分析法分析了包合物的熱性質(zhì)，確定了γ-亞麻酸甲酯與β-CD形成包合物的最佳物質(zhì)量比，實現(xiàn)了液態(tài)油性的γ-亞麻酸甲酯粉末化，提高了γ-亞麻酸甲酯的熱穩(wěn)定性，報道如下。

1 儀器與試藥

Shimadazu FTIR-8400S型紅外光譜儀（IR）；Shimadazu XRD-6000型X-射線粉末衍射儀（XRD）；Metller toledo TGA/SDTA851e型同步熱分析儀（TG）。γ-亞麻酸甲酯（C19H32O2）參照文獻[4]的方法合成；β-CD[（C6H10O5）7]，上?；瘜W試劑公司生產(chǎn)，經(jīng)去離子水重結晶兩次，80℃干燥至恒重后使用；其余試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 制備

取2.5%的β-CD水溶液200 mL，置50℃恒溫水浴中，在磁力攪拌器攪拌及氮氣保護下緩緩加入乙酸乙酯溶解的γ-亞麻酸甲酯1 mL（50%，V/V），連續(xù)攪拌反應2 h。溶液由透明變?yōu)槿榘咨?，置冰箱中冷?2 h，抽濾，濾出物用蒸餾水洗滌3次，50℃真空干燥4 h，再用乙酸乙酯洗滌3次后揮干，得白色疏松狀包合物粉末。按 β-CD 與 γ -亞麻酸甲酯摩爾比分別為 1∶1，2∶1，3∶1，4∶1，5∶1的比例投料，分別制備不同的包合物。結果當摩爾比為1∶1和2∶1時，抽濾后濾紙上留有明顯的油狀物痕跡，產(chǎn)物干燥后分散狀態(tài)不好，有γ-亞麻酸甲酯的特殊氣味，表明γ-亞麻酸甲酯過量，包絡反應不完全；當摩爾比分別為3∶1，4∶1，5∶1時，抽濾后濾紙上均沒有油狀物痕跡，產(chǎn)物干燥后為疏松狀白色粉末，分散性好，顯示β-CD與γ-亞麻酸甲酯的摩爾比為3∶1時即形成了理想的包合物。

2.2 表征

分別用紅外光譜儀、X-射線粉末衍射儀測定待測試驗樣品的IR圖譜、XRD圖譜。結果見圖1及圖2。IR分析表明，γ-亞麻酸甲酯被包絡進β-CD腔內(nèi)，形成了不同于二者物理混合的新物相，即包合物。XRD分析顯示，包合物有著與單一主-客體不同的晶相結構。

2.3 熱穩(wěn)定性考察

用熱分析儀（TG）測定試驗樣品的TG曲線。結果見圖 3?？梢姡?亞麻酸甲酯β-CD包合物比γ-亞麻酸甲酯與 β-CD的物理混合物熱穩(wěn)定性明顯提高。

3 討論

β-CD為環(huán)狀錐形分子，其端口直徑、空腔深度和體積分別為0.78 nm、0.78 nm和0.346 nm3[5]。1個β-CD非極性空腔最多只能包絡6個碳原子的直鏈烷基（長度為0.78 nm，體積為0.189 nm3），當直鏈烷基的長度大于β-CD的空腔深度，烷基鏈就會在空腔內(nèi)發(fā)生一定的繞曲[6]。γ-亞麻酸甲酯的長度大約與3個β-CD空腔深度相匹配，由于烷基鏈中的不飽和雙鍵具有剛性線形結構，因此其繞曲的部分只能發(fā)生在直鏈兩端的飽和碳鏈上。根據(jù)上述理論分析，β-CD與γ-亞麻酸甲酯應該可以形成3∶1摩爾比的包合物，與本試驗結果相符合。

圖1顯示，物理混合物的吸收峰呈現(xiàn)β-CD與γ-亞麻酸甲酯吸收峰的疊加，而包合物中客體γ-亞麻酸甲酯的吸收峰有很小的位移，峰強度明顯減弱，峰形變寬，715，1172，1743，2927，3013 cm-1處的峰保持不變，1 435 cm-1和2 857 cm-1處的峰在包合物中消失，由此可判斷γ-亞麻酸甲酯已被包絡進β-CD腔內(nèi)，形成了新的物相。此外，γ-亞麻酸甲酯的其他紅外吸收峰都在形成包合物后發(fā)生了改變，說明隨著γ-亞麻酸甲酯整個分子進入β-CD后，客體分子的振動和轉動受到了主體分子的阻礙。包合物與物理混合物的紅外光譜的明顯差異表明，盡管客體分子的振動被主體分子部分掩蔽，紅外光譜仍能清晰地反映出形成包合物前后微環(huán)境的變化。

圖2顯示，包合物的衍射圖與β-CD及相應的物理混合物衍射圖的衍射峰型明顯不同，β-CD的2個特征衍射峰分別出現(xiàn)在2 θ為12.9°和18.2°，且在混合物衍射圖的相應位置均出現(xiàn)了，與β-CD相比，圖形基本一致，只是由于γ-亞麻酸甲酯的屏蔽作用使其強度略有減弱。上述特征峰在包合物衍射圖中未出現(xiàn)，與圖2 A相比，圖2 C在2 θ為8.8°和20.8°左右出現(xiàn)了2個新的衍射峰，完全不同于β-CD及其混合物的衍射峰型，可視為是包合物的主要特征峰。由圖2可見，A和C均有0.75 nm(2 θ=12°左右)的衍射峰，此衍射峰的 d值相當于β-CD的內(nèi)腔高度，表明形成包合物后β-CD的內(nèi)腔結構不發(fā)生變化，并呈現(xiàn)出明顯的晶體結構周期。由于β-CD與γ-亞麻酸甲酯形成3∶1的包合物，則將混亂的β-CD分子“串聯(lián)”起來，形成較明顯的軸向結構周期，同時，隨著軸向結構周期的加強，在其他方向的衍射峰削弱或消退。在晶體狀態(tài)下，β-CD分子有“籠型”和“通道型”兩種堆積結構。在“通道型”堆積結構中，β-CD分子在軸向依次堆積，形成長長的內(nèi)腔通道，并具有“頭頭”或“頭尾”兩種排列方式。上述結果表明，γ-亞麻酸甲酯與β-CD形成包合物后已構成新的物相，包合物有著與單一主-客體不同的晶相結構，β-CD的腔壁對γ-亞麻酸甲酯的不飽和鍵起到了屏蔽作用。

從圖3可以看出，混合物在90℃附近開始分解，而包合物的最初分解溫度在270℃，二者的初始分解溫度有明顯的差別。這一結果充分顯示，γ-亞麻酸甲酯β-CD包合物的形成使主-客體分子的熱穩(wěn)定性大大提高，分解溫度向高溫區(qū)遷移。因此，制備γ-亞麻酸甲酯β-CD包合物不僅實現(xiàn)了液態(tài)油性的γ-亞麻酸甲酯粉末化，且對提高γ-亞麻酸甲酯的熱穩(wěn)定性有十分明顯的作用，為進一步擴大γ-亞麻酸的應用奠定了基礎。

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[6]Tanford C.The hydrophobic effect：formation of micelles and biological membranes[M].New York：Wiley，1980：51.

Preparation of Inclusion Compound of γ－Linolenic Acid Methyl Ester and Study on Its Thermal Stability

Guo Yiming1，Zhou Bing2，Liu Yanhua2，Wang Zichen2
(1.Fourth People’s Hospital of Jilin Province，Changchun，Jilin，China 130012； 2.College of Chemistry，Jilin University，Changchun，Jilin，China 130021)

TQ460.6

A

1006－4931(2010）02－0023－02

郭義明，主任藥師，博士，研究方向為納米藥物制備，（電話）0431-85182616-8032（電子信箱）guoym86@yahoo.com.cn。

2009－02－25）