張文兵 王宗華 謝鴻壽 李曉乾 張慶和

經(jīng)導管動脈栓塞化療術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是治療不能手術(shù)切除的中晚期肝癌的主要方法之一,但目前其療效仍不盡如人意。近年來,介入性熱化療作為一種綜合治療方法逐漸應用于臨床,并取得令人滿意的效果。射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)技術(shù)在國內(nèi)外被廣泛應用,已有研究表明,TACE能明顯提高射頻消融治療肝癌的療效[1],冷循環(huán)射頻系統(tǒng)的出現(xiàn)也有效地擴大了射頻組織毀損范圍。2005年 8月以來,安徽淮南市淮南東方醫(yī)院集團腫瘤醫(yī)院腫瘤科應用冷循環(huán)射頻消融術(shù)聯(lián)合肝動脈熱化療栓塞治療不宜手術(shù)切除的肝癌患者,近期療效比較滿意,現(xiàn)總結(jié)分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2005年 8月以來,對我院就診的原發(fā)性肝癌患者按就診單雙日分為冷循環(huán)射頻消融聯(lián)合肝動脈熱化療栓塞組(聯(lián)合治療組,A組)和單純肝動脈熱化療栓塞組(單純組,B組)。在入組過程中,我們剔除了依從性差、因非治療因素而未能完成整個治療療程的 10名患者。入組的 65例原發(fā)性肝癌患者,均依據(jù)可靠的肝癌標志物及影像學資料或肝穿刺病理檢查確診,臨床診斷均符合 2001年中國抗癌協(xié)會修訂的《原發(fā)性肝癌的臨床診斷標準》[2]。65例患者均無外科肝臟手術(shù)史,入組前均未進行過全身化療及放療。腫瘤分布于右肝者 45例,左肝者 5例,左右肝均有者 15例。TNM分期Ⅲa期 39例,Ⅳa期 21例,合并門靜脈分支癌栓者 6例。聯(lián)合治療組 31例,單純組 34例,兩組治療前的詳細資料見表 1。聯(lián)合治療組和單純組均每 1～1.5個月行肝動脈熱化療栓塞 1次,連續(xù)重復治療 3次為 1療程,65例患者均進行了 1個完整療程的治療。聯(lián)合治療組在肝動脈熱灌注栓塞化療治療結(jié)束后 2周接受冷循環(huán)射頻治療,其中行 1次射頻消融者 16例,2次射頻消融者 15例。在治療觀察期 65例患者均未行全身化療或靶向治療及放療。

表1 兩組患者臨床資料

1.2 治療方法 ①肝動脈熱化療栓塞治療:利用Selding法經(jīng)股動脈穿刺將導管送至肝動脈,超選至腫瘤主要供血動脈,然后經(jīng)珠海和佳醫(yī)療設備有限公司生產(chǎn)的 HGC-3000腫瘤介入熱療機緩慢注入碘油化療乳劑。乳劑配制方案為:5-Fu(氟尿嘧啶)0.75g,MMC 20 mg,THP(吡喃阿霉素)40 mg,以 40%碘化油 20mL攪拌均勻后緩慢注入,溫度(50±3)℃,填塞腫瘤血管,甚至完全栓塞。②冷循環(huán)射頻消融治療:聯(lián)合治療組在肝動脈熱化療栓塞治療后2周行冷循環(huán)射頻消融治療。采用珠海和佳醫(yī)療設備有限公司生產(chǎn)的HGCF-3000冷循環(huán)射頻消融治療機(工作頻率 460 kHz,針溫設置 45℃ ～90℃,時間調(diào)節(jié)范圍 0～20 min),根據(jù)腫瘤大小和治療途徑,選用不同針尖裸露長度的冷極射頻針。術(shù)前半小時常規(guī)予鎮(zhèn)靜劑地西泮 10 mg及鹽酸嗎啡針 10 mg肌肉注射鎮(zhèn)靜、止痛。治療時根據(jù)CT片所示病變部位及治療方便和安全的需要綜合分析確定穿刺點及穿刺方向。常規(guī)局部穿刺點及肝包膜下給予 2%利多卡因 5～10 mL局部麻醉。在 CT引導下將冷循環(huán)電極針插入瘤內(nèi),依次啟動冷循環(huán)泵和射頻發(fā)生器,消融治療過程中注意監(jiān)測組織溫度或阻抗。消融治療時間取決于瘤體大小,一般病灶范圍越大治療時間應越長,并根據(jù)病灶大小、形態(tài)行多點疊加治療。治療范圍應超出瘤體邊緣至少 1 cm以上。每個位點的消融時間 10～15 min,對于病變范圍較大者,在治療過程中應更換消融電極點多次治療,并使消融范圍超過病變區(qū)延伸至正常組織 0.5～1cm,保證病灶被完全包括在消融電極作用范圍內(nèi)以達到腫瘤組織充分壞死。治療完成后先關(guān)閉冷循環(huán)泵,使針尖溫度達到 60℃以上,持續(xù)數(shù)秒鐘后再拔出電極針。術(shù)后處理:患者臥床休息 4～6 h,術(shù)后常規(guī)應用抗生素預防感染,止血治療及制酸劑處理 1～3 d等。

1.3 療效評價標準 ①射頻消融術(shù)前后 3d查肝功能并進行比較。②完成一個療程后 1個月行CT(平掃 +增強)和 DSA隨訪 1次,并行 AFP及生化常規(guī)檢查。③療效評價標準[1]:根據(jù)CT平掃和增強檢查,以病變范圍是否縮小或病變是否有強化及其強化范圍的大小來作為療效評判的標準。如病變區(qū)無強化,且DSA造影無腫瘤染色,則為完全壞死;如發(fā)現(xiàn)病變部位仍有強化,在排除異常灌注和腫瘤治療后的周圍炎癥反應后,根據(jù)強化范圍確定:腫瘤壞死范圍在 90%～99%之間為不完全壞死,壞死范圍在 50%～89%之間為部分壞死。腫瘤復發(fā):指完成 1個療程后,于3～6個月內(nèi)原病灶增大或出現(xiàn)新病灶。

1.4 統(tǒng)計學處理 使用 SPSS 10.0軟件,計數(shù)資料以 R×C表行 χ2檢驗,Log-Rank法計算 1年生存率。

2 結(jié) 果

2.1 冷循環(huán)射頻消融術(shù)前后肝功能和腫瘤標志物變化情況

射頻消融前后患者肝功能變化情況見表 2。肝功能指標中除術(shù)后ALT水平較前明顯升高外(P<0.05),其他各指標無統(tǒng)計學意義(各 P>0.05)。術(shù)后隨訪中,AFP升高的 21例原發(fā)性肝癌中術(shù)后 16例(占 76.2%)降至正常范圍內(nèi),4例占(19.0%)較術(shù)前下降,1例(占 4.8%)較術(shù)前升高。

2.2 單純肝動脈熱化療栓塞組與聯(lián)合治療組在腫瘤壞死程度方面比較 兩組均在 1個療程治療結(jié)束后 1個月行 DSA和CT隨訪。根據(jù)病變的強化程度,來判斷腫瘤的壞死程度。隨訪結(jié)果見表 3。

表2 肝癌患者行射頻消融治療前后肝功能情況比較 ±s)

表2 肝癌患者行射頻消融治療前后肝功能情況比較 ±s)

注:治療后與治療前比較:＊P<0.05。

n ALT(μ/L) AST(μ/L)ALB(g/L)TBL(mol/L)治療前 31 47.72±27.11 57.37±46.02 37.60±2.82 18.79±5.42治療后 31 121.59±49.05＊ 64.89±37.43 35.23±2.55 19.77±5.09

表3 兩組腫瘤壞死率情況的比較 [n(%)]

從表 3可以看出,單純肝動脈熱化療栓塞組(B組)的完全壞死率為 17.6(6/34),而聯(lián)合治療組(A組)的完全壞死率為 48.4%(15/31),統(tǒng)計學分析 χ2檢驗,P=0.007,兩組間比較差異有非常顯著意義。

2.3 兩組復發(fā)率比較 單純肝動脈熱化療栓塞組在 1個療程治療結(jié)束后 3～6個月的 CT復查中,發(fā)現(xiàn) 13例復發(fā),復發(fā)率 38.2%(13/31);而聯(lián)合治療組僅 3例復發(fā),復發(fā)率9.7%(3/31),對兩組復發(fā)率行 χ2檢驗(χ2=7.48,P=0.004),兩者間差異有非常顯著差異。

2.4 兩組生存率的比較 單純肝動脈熱化療栓塞組治療的 1年的生存率為 47.1%(16/34),而聯(lián)合治療組的 1年生存率為80.6%(25/31),對二組的生存率行 Log-Rank檢驗,P=0.009,兩組間差異有非常顯著意義。使用 Kaplan-Meier進行無疾病進展生存時間(PFS)分析,聯(lián)合治療組為 4.17個月,單純肝動脈熱化療栓塞組為 2.57個月,P=0.006,有顯著意義。

2.5 術(shù)后并發(fā)癥 本組患者無手術(shù)死亡。65例患者中共有52例出現(xiàn)肝動脈熱化療栓塞術(shù)后綜合征,經(jīng)保守治療后好轉(zhuǎn)。冷循環(huán)射頻消融術(shù)術(shù)中并發(fā)癥主要是疼痛和惡心。術(shù)中 11例出現(xiàn)腹痛,疼痛頻率與射頻輸出功率正相關(guān)。疼痛劇烈者則暫停射頻治療,并立即予鹽酸咖啡 10 mg肌注止痛后完成治療。術(shù)后 16例出現(xiàn)發(fā)熱,明確是否為無菌性炎癥吸收熱或感染,并結(jié)合血象檢查以予抗菌治療或消炎痛治療。冷循環(huán)射頻消融術(shù)后 61.8%(21/34)患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高,保肝治療10～15d后漸恢復正?；蚪抵列g(shù)前水平。

3 討 論

不能手術(shù)切除的中晚期原發(fā)性肝癌的預后很差,自然中位生存期為 3～6個月,而TACE治療已公認為不能手術(shù)的中晚期肝癌治療的首選方法[3]。但單純 TACE治療原發(fā)性肝癌病灶的完全壞死率較低,其原因可能與側(cè)支循環(huán)、多支動脈供血及栓塞不完全有關(guān)[4]。另外,部分腫瘤血供不豐富,致使病灶內(nèi)碘油與化療藥物的混合乳化物沉積不理想,影響了腫瘤的完全壞死。對存活 1年以上的中晚期肝癌患者,介入療效會逐漸降低,最終難免復發(fā)。究其原因:①多藥耐藥基因的表達和 P53功能的異常,使腫瘤細胞對化療藥產(chǎn)生耐藥性;②局部缺氧等因素引起的腫瘤新生血管大量形成[5]。而熱對上述兩種因素均有逆轉(zhuǎn)作用。高建華等[6]報道以 5-Fu、卡鉑、MMC等與碘油混合后加熱到 55℃～65℃,然后經(jīng)動脈超選擇熱化療栓塞治療肝癌,治療過程中熱感、疼痛、全身出汗等不良反應與對照組(常溫化療栓組塞組)比較無統(tǒng)計學意義,而治療效果明顯優(yōu)于對照組。張家興等[7]也報道介入性熱化療治療肝癌療效確切,且安全,微創(chuàng)。射頻消融治療腫瘤的原理是高頻電流能使組織離子隨電流變化的方向產(chǎn)生振動,從而使電極周圍組織離子相互摩擦產(chǎn)生熱量。在局部溫度達到 70℃時,腫瘤組織產(chǎn)生凝固性壞死。消融電極在腫瘤組織中位點的溫度,可調(diào)控升高到 80℃～90℃,保證相應消融的腫瘤組織完全壞死[8]。

相比于 TACE的效果,RFA具有局部毀損腫瘤速度快、徹底消融的特點。對于小肝癌(≤3 cm)的治療,國外報道單項RFA優(yōu)于 TACE及局部酒精注射療法[9],但對于直徑>3.5 cm的肝癌,常需多針穿刺射頻才能完全消融治療。Chen等[10]曾用數(shù)學模型做出了形象的解釋,對于直徑 5 cm的腫瘤,用每針消融 5cm的射頻針,需要 12針次消融才能根治性毀損腫瘤(確保 1cm的消融邊緣)。從技術(shù)上來講,一般臨床實際穿刺射頻的次數(shù)均不夠充分,而對于直徑 >5 cm的腫瘤基本上不能達到根治的效果。這與大腫瘤難以徹底損毀和早期肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移有關(guān)[11]。

TACE除直接引起腫瘤壞死外,還可有效減少腫瘤組織的血流灌注,其與射頻有序聯(lián)合應用后,將有可能進一步提高射頻毀損的治療效果,射頻消融也將最大程度地殺滅碘油沉積區(qū)及病灶周圍殘存的腫瘤組織,兩者相互彌補,使較大肝癌的完全壞死率明顯提高。吳沛宏等[1]報告TACE聯(lián)合射頻治療肝癌效果明顯優(yōu)于單純栓塞化療。本組患者經(jīng)肝動脈熱化療栓塞聯(lián)合冷循環(huán)射頻治療后,48.4%的病灶完全壞死,29.0%的病灶不完全壞死,術(shù)后患者的 1年生存率為 80.6%,與文獻報道的冷循環(huán)射頻治療較大肝癌結(jié)果比較,療效有明顯提高[12]。但與吳沛宏等[1]報道的冷循環(huán)射頻消融聯(lián)合 TACE治療中晚期肝癌腫瘤完全壞死率 92.86%、1年生存率 97.62%的結(jié)果有一定差距,考慮與本組腫瘤病灶較大(平均 7.5±1.8)cm,腫瘤多發(fā),臨床分期較晚(多為ⅢA、ⅣA期)有關(guān)。

冷循環(huán)射頻治療過程中,冷卻的純凈水通過專用動力泵在中空針內(nèi)循環(huán),防止由于溫度過高使電極周圍組織炭化而增加阻抗,從而有效提高射頻能量的釋放,增強熱傳導以及凝固壞死作用。直徑 <3 cm的病灶,一般選用尖端裸露 25～30 mm的單個電極針,對直徑>3 cm的病灶,單電極組織毀損范圍不夠,需多針多點消融或選集束電極針。由于肋間隙狹小難以穿刺集束針,故經(jīng)皮射頻消融時常選單電極多點消融。如需多針穿刺,最好在術(shù)前設計好每針的相互重疊,避免毀損區(qū)腫瘤組織遺漏。射頻消融治療的常見并發(fā)癥為術(shù)中疼痛、術(shù)后發(fā)熱、肝功能損害、膽管損傷等。本組研究中射頻消融治療除ALT明顯升高外,其他各項指標無明顯變化,但仍應考慮在肝動脈熱化療栓塞治療后肝功能基本恢復后再考慮射頻治療,并在射頻治療后積極保肝治療,防止肝功能衰竭。

本研究結(jié)果顯示,CT引導下冷循環(huán)射頻消融聯(lián)合肝動脈熱化療栓塞治療不宜手術(shù)中晚期肝癌,近期療效較為滿意,且無嚴重并發(fā)癥發(fā)生,但其遠期療效仍有待于進一步觀察。

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