史冬

急性冠狀動脈綜合征(ACS)是一組由于冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂，繼發(fā)血栓形成導(dǎo)致急性冠狀動脈阻塞，引起心肌嚴(yán)重缺血的臨床綜合征，包括不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死及心源性猝死3種類型。目前許多研究表明，免疫與炎癥反應(yīng)有ACS的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要的作用［1］?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)與MMPs組織抑制因子(TIMPs)失衡是造成斑塊不穩(wěn)定的重要原因之一。本研究旨在探討辛伐他汀對ACS及SAP患者TIMP-1及MMP-9水平的影響，以及辛伐他汀對ACS患者的治療作用。

1 資料和方法

1.1 一般資料 病例選自我院心內(nèi)科2009年3月至20010年10月住院ACS患者38例。其中男21例，女17例;年齡40～71歲，平均55.7歲。穩(wěn)定性心絞痛(SAP)患者32例，男18例，女14例;年齡38～70歲，平均54.3歲。兩組患者年齡、性別、吸煙例數(shù)、血壓、心率、血脂水平、肌酸激酶峰值比較，差異無顯著性意義。診斷符合美國心臟病學(xué)會(ACC)/美國心臟病協(xié)會(AHA)制定的急性心肌梗死和不穩(wěn)定性心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。另選取本院同期門診健康體檢者20例作為對照組，男11例，女9例;年齡38～69歲，平均53.4歲。

1.2 治療方法 常規(guī)治療使用溶栓劑、抗凝劑、β受體阻滯劑、硝酸鹽、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用辛伐他汀20 mg，每天睡前服用1次，

連服4周。對照組采血前2周內(nèi)未服如何藥物。

1.3 檢測方法 入選對象在住院后24 h內(nèi)采取空腹靜脈血后開始服藥，治療第28天晨再次空腹采取靜脈血，對照組病例于同期采取空腹靜脈血，離心分離血清-70℃凍存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血清TIMP-1，采用夾心酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)測定MMP-9，操作步驟嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 用SPSS 11.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析。所有計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)來表示，治療前后比較及組間比較均采用t檢驗。

2 結(jié)果

2.1 三組血清MMP-9及TIMP-1的比較 ACS組血清MMP-9顯著高于SAP組及對照組(均P＜0.05)，而TIMP-1顯著低于SAP組及對照組(均P＜0.05)，SAP組MMP-9顯著高于對照組(P＜0.05)，SAP組TIMP-1與對照組之間無差異(P ＞0.05)，見表1。

表1 ACS組、SAP組及對照組血清TIMP-1及MMP-9的比較 (μg/L，±s)

表1 ACS組、SAP組及對照組血清TIMP-1及MMP-9的比較 (μg/L，±s)

注:△與SAP組及對照組比較均P＜0.05;▲與對照組比較 P＜0.05

組別 例數(shù)TIMP-1 MMP-9 ACS組 38 74.1±14.3△ 933±126△20 152±24.4 420±108 SAP組 32 120±17.5 614±117▲對照組

2.2 治療前后TIMP-1及MMP-9變化 辛伐他汀治療4周后ACS組血清MMP-9水平下降，TIMP-1水平上升，與治療前比較差異具有顯著性(P＜0.05)，SAP組MMP-9與治療前比較差異具有顯著性(P＜0.05)，而SAP組TIMP-1無明顯改變(P＞0.05)。見表2。

表2 治療前后ACS組及SAP組血清TIMP-1及MMP-9的變化(μg/L，±s)

表2 治療前后ACS組及SAP組血清TIMP-1及MMP-9的變化(μg/L，±s)

注:△與治療前比較P＜0.05

指標(biāo) ACS組SAP 組治療前 治療后 治療前 治療后TIMP-1(μg/L) 74±13 115±16△122±18 134±13 MMP-9(μg/L) 934±121 642±125△ 610±115 543±120△

3 討論

辛伐他汀等他汀類藥物的抗炎癥作用獨立于其調(diào)脂作用，與他汀類藥物的調(diào)脂作用比較，他汀治療早期即表現(xiàn)出明顯的抗炎作用，他汀的早期有益作用是抗炎癥反應(yīng)的結(jié)果。他汀類藥物抗炎癥作用有多種機(jī)制，包括減弱炎癥細(xì)胞向斑塊內(nèi)的趨化和聚集，抑制巨噬細(xì)胞可溶性細(xì)胞間粘附分子及金屬蛋白酶的表達(dá)等［3］。MMP-9是一種影響粥樣斑塊不穩(wěn)定的主要的基質(zhì)金屬蛋白酶，而TIMP-1主要抑制MMP-9的活性。因此，探討TIMP-1、MMP-9與ACS發(fā)病機(jī)制及辛伐他汀對ACS炎癥反應(yīng)的治療有著非常重要的臨床意義。

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是酶活性依賴鋅離子的蛋白酶超家族，MMP-9是是MMPs中最常見的酶之一。實驗證明，粥樣斑塊中的巨噬細(xì)胞可分泌多種MMPs，病理研究顯示人冠狀動脈粥樣斑塊MMP-9表達(dá)明顯增加［4］。MMPs能降解所有細(xì)胞外基質(zhì)，在動脈粥樣斑塊細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)，特別誘導(dǎo)斑塊破裂，誘發(fā)ACS的發(fā)生中有重要作用。細(xì)胞外基質(zhì)賦予動脈粥樣斑塊的完整性，含有膠原具彈性和韌性，因此細(xì)胞外基質(zhì)的含量、厚度、強度對于防止斑塊的破裂至關(guān)重要。MMPs能降解所有的細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原，使纖維帽變脆弱，致使動脈粥樣斑塊破裂。酶譜分析旋切標(biāo)本中的MMPs活性，發(fā)現(xiàn)MMP-9作用最強。本研究結(jié)果顯示ACS患者血清MMP-9水平顯著高于SAP組與對照組，提示MMP-9水平與動脈粥樣斑塊破裂有關(guān)，在ACS發(fā)生過程中起重要作用。本研究顯示辛伐他汀治療4周后ACS組MMP-9顯著低于治療前，提示辛伐他汀通過降低血清MMP-9而起到穩(wěn)定斑塊的作用。

TIMP-1是糖基化蛋白，主要抑制 MMP-1、MMP-9的活性，從而阻止纖維帽的降解。穩(wěn)定斑塊和減少炎癥反應(yīng)是他汀類藥物治療冠狀動脈粥樣硬化的非降脂作用之一。近年來研究證實，在ACS早期應(yīng)用他汀類藥物可降低其臨床事件的發(fā)生率。研究發(fā)現(xiàn)伐他汀類藥物能抑制單核巨噬細(xì)胞表達(dá)及分泌MMPs。減少炎性細(xì)胞浸潤，抑制其分泌MMPs，防止膠原蛋白降解，這對維持纖維帽的完整，穩(wěn)定斑塊具有重要意義［5］。最近有報道辛伐他汀可以明顯降低高脂血癥患者體內(nèi)MMP-1、MMP-9的含量［6］。這些研究顯示他汀類調(diào)脂藥物消除炎癥、穩(wěn)定斑塊不僅由于減少脂質(zhì)核心、減輕對纖維帽的張力，還由于減少巨噬細(xì)胞、減少基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生并且增加膠原合成從而加固纖維帽，阻止斑塊破裂。本研究結(jié)果顯示:ACS患者早期應(yīng)用辛伐他汀治療后血清TIMP-1水平明顯升高，提示辛伐他汀可通過升高TIMP-l水平來降低血清MMP-9，從而起到穩(wěn)定斑塊的作用。

總之，血清TIMP-1及MMP-9參與ACS的發(fā)生機(jī)制，可作為反映其斑塊穩(wěn)定程度及病變活動評估的重要指標(biāo)。而辛伐他汀則可降低ACS患者血清MMP-9和升高TIMP-1水平，有效抑制免疫炎癥反應(yīng)和動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性，對ACS患者有一定的臨床治療作用。

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