劉文力

我國(guó)約有1.2億人感染乙型肝炎病毒，其中慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者約3 000萬，每年有相當(dāng)部分患者轉(zhuǎn)化為肝硬化或肝癌，抗病毒治療可控制CHB發(fā)作，自拉米夫定治療慢性乙型肝炎以來，出現(xiàn)對(duì)拉米夫定耐藥的病例逐漸增多，而替比夫定作為一種新型有效的核苷類抗病毒藥物，其用藥的安全性和耐藥性較拉米夫定好。為此，我院于2006年10月開始應(yīng)用替比夫定聯(lián)合用藥治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎90例，效果滿意，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 2006年3月到2009年3月我院收治的HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者90例，診斷符合2000年中華醫(yī)學(xué)會(huì)西安會(huì)議修訂的《病毒性肝炎防治方案》診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。人選條件:HBsAg(+)、HBeAg(+)、HBcAb(+)和HBV DNA(+)，且持續(xù)半年以上，血清 ALT、AST均有 2倍以上升高，且持續(xù)1個(gè)月以上。其中男63例，女27例;年齡18～52歲，平均32.2歲。HBV-DNA水平105～109copies/ml，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)82～537 IU/L均值186 IU/L，膽紅素總量(TBIL)13～55.7 μmol/L，對(duì)照診斷及抗病毒治療條件均符合文獻(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)，所有患者排除肝癌自身免疫性肝炎，藥物性肝臟損害及酒精性肝臟損害，入組前未使用過抗病毒藥物及免疫調(diào)節(jié)劑，無其他臟器功能受損，隨機(jī)把患者分成3組，3組患者治療前年齡、性別、病程等指標(biāo)及生化、病毒學(xué)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，P＞0.05。

1.2 治療方法 A組給予替比夫定600 mg/d，口服，1次/d，連用48周。B組在A組治療基礎(chǔ)上加用苦參素膠囊12 g，口服，3次/d，連用48周，C組在A組基礎(chǔ)上加用胸腺五肽，用法為 1 mg，靜點(diǎn)4周，繼之皮下注射 1 mg/隔日 ×8周。

1.3 觀察項(xiàng)目 3組治療前、治療后24周、48周檢測(cè)肝功能、腎功能、HBV-DNA定量、乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物等指標(biāo)。乙肝血清病毒標(biāo)志物采用放射免疫法檢驗(yàn)檢測(cè)，HBVDNA采用聚合酶反應(yīng)檢測(cè)(PCR)。

1.4 判定標(biāo)準(zhǔn) 病毒學(xué)應(yīng)答HBV-DNA＜1.0×102IU/ml，生化學(xué)應(yīng)答ALT＜40 IU/L血清學(xué)應(yīng)答HBeAg陰轉(zhuǎn)，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS11.3計(jì)算機(jī)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療前后病毒學(xué)應(yīng)答比較，在治療后48周后HBV-DNA陰轉(zhuǎn)。詳見表1。

表1 3組患者HBV-DNA陰轉(zhuǎn)(例，%)

2.2 3組患者HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換率比較，詳見表2。

2.3 耐藥發(fā)生率 治療48周時(shí)替比夫定組有7例出現(xiàn)變異耐藥，發(fā)生率為23.3%，B組有3例出現(xiàn)變異耐藥，發(fā)生率為10%，C組有2例出現(xiàn)耐藥性，發(fā)生率為6.7%，聯(lián)合治療組的耐藥發(fā)生率明顯低于替比夫定組，差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表2 3組患者 HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換率比較(例，%)

3 討論

傳統(tǒng)理論認(rèn)為，慢性乙型肝炎的發(fā)病基礎(chǔ)是機(jī)體對(duì)乙型肝炎病毒的不完全免疫，造成了病毒不能徹底清除，肝臟內(nèi)的病理性免疫持續(xù)存在，由此造成了肝臟的慢性免疫性炎癥。慢性炎癥是慢性乙型肝炎的所有病理變化和并發(fā)癥的根本原因，乙肝病毒對(duì)肝臟并不構(gòu)成直接損害。目前抗病毒治療已成為慢性乙型病毒性肝炎的關(guān)鍵治療措施，其中核苷類似物以其價(jià)廉和服用方便在抗 HBV的治療中起重要作用。由于該類藥物無明顯免疫調(diào)節(jié)作用，故核苷類似物與免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合應(yīng)用治療慢性乙型肝炎是否能增強(qiáng)抗HBV的效果有待研究。

替比夫定是人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類抗HBV藥物，替比夫定在細(xì)胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物-腺苷，替比夫定5'-腺苷通過與HBV中自然底物胸腺嘧啶5'-腺苷競(jìng)爭(zhēng)，從而抑制 HBV DNA多聚酶的活性;通過整合到 HBV DNA中造成 HBV DNA鏈延長(zhǎng)終止，從而抑制HBV復(fù)制。全球 Ⅲ期臨床試驗(yàn)選擇［2］1 367例 HBeAg陽性和HBeAg陰性的核苷類藥物初治 CHB患者，比較替比夫定和拉米夫定的療效和安全性，分別服用替比夫定600 mg/d和拉米夫定100 mg/d，結(jié)果表明，替比夫定較拉米夫定具有更強(qiáng)的抑制HBV復(fù)制的活性，無論對(duì)HBeAg陽性或陰性的CHB，替比夫定較拉米夫定使血清HBV病毒載量降低更多，在治療12周時(shí)替比夫定對(duì)HBV的抑制效果已顯著優(yōu)于拉米夫定組，到第104周時(shí)差異更為顯著;同時(shí)替比夫定組治療失敗的發(fā)生率很低，而拉米夫定組則超過10%。

有報(bào)道指出，胸腺五肽具有抗病毒的活性［3］，本文的研究結(jié)果也證實(shí)了這一點(diǎn)。胸腺五肽作為一種免疫增強(qiáng)劑，能促進(jìn) T細(xì)胞成熟、分化，促進(jìn)成熟的 T細(xì)胞、NK細(xì)胞產(chǎn)生L-2、干擾素(IFN-α、IFN-γ)等細(xì)胞因子，促進(jìn)致敏淋巴細(xì)胞表達(dá)L-2受體。促進(jìn)病毒感染細(xì)胞表達(dá)病毒抗原，從而有助于清除HBV，并提高B細(xì)胞抗體分泌能力，因此，其能改善細(xì)胞和體液免疫功能，有效對(duì)抗乙型肝炎病毒，其最大優(yōu)點(diǎn)是安全度高，無明顯毒副作用。

苦參素有提高免疫力的功能，特別是增加細(xì)胞免疫的功能。它使淋巴細(xì)胞增殖，使幼稚淋巴細(xì)胞成熟，變?yōu)橛忻庖吖δ艿牧馨图?xì)胞。此外有研究證明［4］，苦參素能抑制乙型肝炎病毒復(fù)制，促進(jìn)肝功能恢復(fù)?？鄥⑺卦隗w外試驗(yàn)中［5］，發(fā)現(xiàn)對(duì)含有HBV基因的細(xì)胞珠分泌HBs Ag有顯著的抑制作用。在乙肝病毒全基因組轉(zhuǎn)基因小鼠動(dòng)物模型中抗乙肝病毒的功能的研究表明，苦參素在體內(nèi)確有抗乙肝病毒的作用，可降低乙肝病毒轉(zhuǎn)基因小鼠肝臟內(nèi)HBs Ag，HBeAg的含量。

本文結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組治療24周、48周時(shí)病毒應(yīng)答率、HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換率均優(yōu)于單用組，提示兩者聯(lián)用能顯著提高對(duì)慢性乙型肝炎患者的抗病毒療效。替比夫定與苦參素、胸腺五肽聯(lián)用顯示出良好的協(xié)同作用，可提高抗乙型肝炎病毒的療效，具有良好的臨床療效及安全性，是臨床上一種較好的聯(lián)合抗病毒方案，值得臨床推廣應(yīng)用。

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)和肝病學(xué)分會(huì)．病毒性肝炎防治方案田．中華肝臟病雜志，2000，16(8):324-329．

［2］Yuen MF，Yuan HJ，Hui CK，et al.0.A largep opulation study of spontaneous HBeAg seroconversion and acute exacerbation of chomic hepatitis Binfection:implications for antiviral therapy．Gut 2003，52(3):416-419．

［3］蔣雁，黃振輝，馬樹超．替比夫定聯(lián)合胸腺五肽治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效觀察．實(shí)用肝臟病雜志，2009，12(6):443-444．

［4］鄂裘愷，郁林曦，朱歆鑫．苦參素對(duì)實(shí)驗(yàn)性肝纖維化的干預(yù)作用．南通大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2009，2:23-24．

［5］張鳴號(hào)，李桂忠，徐華．苦參素對(duì)感染性休克大鼠肺組織NF-κB等細(xì)胞因子的影響．中國(guó)中藥雜志，2008，33(20):2390-2394．