賈新顏 甘欣錦 宗 明 楊文忠 黃 薇 馬建偉 孫立山

補(bǔ)腎健脾止血中藥對(duì)惡性血液病化療后血小板減少的干預(yù)作用＊

賈新顏1甘欣錦2△宗 明1楊文忠1黃 薇1馬建偉1孫立山1

目的觀察補(bǔ)腎健脾止血中藥對(duì)惡性血液病化療后血小板減少患者相關(guān)指標(biāo)的影響。方法將患者105例隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組采用西醫(yī)常規(guī)方法，治療組加服補(bǔ)腎健脾止血中藥。結(jié)果與對(duì)照組比較，治療組出血癥狀減輕、血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)時(shí)間加快;血小板減少持續(xù)時(shí)間縮短、血小板輸注頻率和輸注量明顯減少，無不良反應(yīng)。兩組血清中IL－11水平及骨髓單個(gè)核細(xì)胞IL－11受體α(IL－11Rα)基因的表達(dá)接近。結(jié)論惡性血液病化療后配合補(bǔ)腎健脾止血中藥可減輕出血癥狀，加快血小板恢復(fù)，減少血小板輸注，對(duì)臨床有一定的意義。

惡性血液病 中藥 補(bǔ)腎健脾 化療 血小板減少 干預(yù)

1同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院(上海200120)

2上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院(上海200000)

＊上海市浦東新區(qū)社發(fā)局資助項(xiàng)目(No.PW2007A－4)

△通信作者

惡性血液病患者化療后具有不同程度的血小板減少。我們自2007年11月起觀察補(bǔ)腎健脾止血中藥對(duì)惡性血液病化療后血小板計(jì)數(shù)的影響，并檢測(cè)受試對(duì)象血清中 IL－11水平及骨髓單個(gè)核細(xì)胞 IL－11αmRNA相對(duì)轉(zhuǎn)錄水平其變化情況，了解相應(yīng)的變化規(guī)律并初步研究其作用機(jī)制。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2007年11月－2009年12月在同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院血液科住院的惡性血液病患者105例，全部病例符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》(張之南主編，科學(xué)出版社1999年第3版)，隨機(jī)分為兩組。治療組55例，男性23例，女性32例;年齡34～80歲，平均56.20歲;其中急性淋巴細(xì)胞白血病7例，急性非淋巴細(xì)胞白血病20例，非霍奇金淋巴瘤16例，多發(fā)性骨髓瘤8例，慢性粒－單核細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病各2例。對(duì)照組50例，男性21例，女性29例;年齡24～96歲，平均62.41歲;其中急性淋巴細(xì)胞白血病9例，急性非淋巴細(xì)胞白血病18例，非霍奇金淋巴瘤11例，慢性淋巴細(xì)胞白血病3例，慢性粒細(xì)胞白血病2例，多發(fā)性骨髓瘤3例，慢性粒單核細(xì)胞白血病4例。兩組資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組按西醫(yī)常規(guī)方法用藥 (止血敏、安絡(luò)血等)，部分血小板 ＜50×109/L且出血傾向嚴(yán)重者，輸注血小板懸液。治療組加服中藥，基本方為黃芪30g，當(dāng)歸10g，枸杞10g，菟絲子10g，女貞子10g，仙鶴草30g，茜草10g，隨證加減。每日1劑，水煎2次取汁，分上下午溫服。如遇有高熱則停用本方，改用他法治療。

1.3 觀察方法 (1)觀察治療前及治療后1、8、15d患者出血癥狀、血小板計(jì)數(shù)、血小板輸注量及不良反應(yīng)等。(2)血清IL－11水平檢測(cè)。采用IL－11 Quantikine試劑盒，購(gòu)自美國(guó)R＆D公司。(3)用熒光定量逆轉(zhuǎn)錄PCR(RT－PCR)檢測(cè)IL－11R水平。主要試劑:TRIzol試劑購(gòu)自Invitrogen公司，逆轉(zhuǎn)錄SuperScript TMⅢFirst－strand購(gòu)自Invitrogen公司，Taq DNA聚合酶購(gòu)自TARAKA公司，熒光定量PCR采用試劑為SYBR Premix Ex TaqTM。引物為Invitrogen公司合成，參照文獻(xiàn)[1]設(shè)計(jì)，序列如下。IL－11Rα－1:5'－CCGGATTAATGTGACTGAGGTG－3';IL－11Rα－2: 5'－GTAGCCGAGGGTGTGGTTGGAG －3'。

2 結(jié)果

2.1 兩組出血癥狀比較 治療組55例，發(fā)生出血情況11例(20.00%)，均為Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)皮膚黏膜出血;對(duì)照組發(fā)生出血情況13例 (26.00%)，9例為Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)皮膚黏膜出血，4例為鼻腔出血，無Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)出血情況。

2.2 兩組血小板計(jì)數(shù)比較 見表1。結(jié)果示兩組治療后血小板計(jì)數(shù)均升高(P＜0.05)，治療后兩組同期比較，均以治療組為優(yōu)(P＜0.05)。治療組治療前血小板最低值為5.0×109/L，治療后最低值為12.0×109/L;對(duì)照組治療前血小板最低值為9.0×109/L，治療后最低值為15×109/L。兩組治療后最低值均升高 (P＜0.05)，而治療組升高幅度大于對(duì)照組(P ＜0.05)。

表1 兩組治療前后血小板計(jì)數(shù)水平比較(×109/L，±s)

表1 兩組治療前后血小板計(jì)數(shù)水平比較(×109/L，±s)

與本組用藥前比較，＊P ＜0.05;與對(duì)照組同期比較，△P ＜0.05

n組別治療組對(duì)照組55 50用藥前49.71 ± 11.62 53.61 ± 8.82用藥后8d 64.80 ± 9.20＊△77.50 ± 16.61＊用藥后15d 111.32 ± 16.21＊△99.60 ± 10.11＊

2.3 兩組血小板減少持續(xù)時(shí)間及血小板輸注量比較治療組血小板減少持續(xù)時(shí)間為(11.20±1.95)d，期間共有8人次輸注單采血小板，輸注總量為18U;對(duì)照組血小板減少持續(xù)時(shí)間為(16.10±1.80)d，期間共有15人次輸注單采血小板，輸注總量為29U。兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。

2.4 兩組血清IL－11水平比較 治療組患者治療前血清 IL－11水平為(8.62±1.21)pg/mL，與對(duì)照組之(7.89±1.73)pg/mL接近(P ＞ 0.05);治療后治療組為(8.24±2.15)pg/mL，與對(duì)照組之(7.02±1.08)pg/mL比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.5 兩組骨髓中單個(gè)核細(xì)胞IL－11αmRNA相對(duì)轉(zhuǎn)錄水平比較 見圖1，圖2。治療組患者IL－11Rα基因表達(dá)水平為 (0.4522 ±0.0210)，與對(duì)照組的 (0.378 ±0.0278)相近 (P ＞ 0.05)。

圖1 骨髓中單個(gè)核細(xì)胞IL－11αmRNA相對(duì)定量PCR擴(kuò)增曲線

圖2 骨髓中單個(gè)核細(xì)胞IL－11αmRNA相對(duì)定量PCR溶解曲線

2.6 不良反應(yīng) 經(jīng)臨床觀察及實(shí)驗(yàn)室檢查，治療者一般的不良反應(yīng)為胃部不適、大便干結(jié)等癥狀，經(jīng)對(duì)癥處理后很快好轉(zhuǎn)，未見心、肝、腎等臟器損傷。

3 討論

化療后骨髓抑制所致的血小板減少，是威脅惡性血液病患者生命的嚴(yán)重并發(fā)癥，臨床多采用輸注血小板懸液或升高血小板的細(xì)胞因子治療，但反復(fù)輸注血小板易出現(xiàn)同種異體血小板抗體、減少輸注血小板效果，同時(shí)易發(fā)生輸血反應(yīng)、血液傳播性疾病等，且輸注血小板受到價(jià)格昂貴、血源緊張、血液制品供應(yīng)日趨緊張等各種限制。而各種升高血小板的細(xì)胞因子，包括重組人血小板生成素(rhTPO)、白細(xì)胞介素－11(IL－11)價(jià)格昂貴，極大地限制了其臨床應(yīng)用。

筆者查閱了20世紀(jì)90年代以來國(guó)內(nèi)相關(guān)雜志上發(fā)表的關(guān)于化療后血小板減少的方劑，并以2002年以后的報(bào)道為主，從中篩選出31首最典型的方劑;其治療有效率為58.6% ～97%，主要分布在70% ～93%之間，大多數(shù)都達(dá)到了對(duì)照組治療有效率的2倍[2－4]。此31首方劑主要使用了50多種藥物，我們參照辨證，并結(jié)合其中最常見的用藥，設(shè)基本方為黃芪、當(dāng)歸、枸杞、菟絲子、女貞子、仙鶴草、茜草，并隨證加減。組方中女貞子滋陰補(bǔ)腎;茜草、仙鶴草涼血止血;黃芪、當(dāng)歸補(bǔ)氣以生血;甘草調(diào)和諸藥，全方共奏健脾益氣填精、化瘀止血之功。

我們采用此補(bǔ)腎健脾止血方治療化療后血小板減少患者，結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較雖然血清IL－11水平變化及骨髓中單個(gè)核細(xì)胞IL－11αmRNA相對(duì)轉(zhuǎn)錄水平無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但使用治療組患者的血小板恢復(fù)時(shí)間加快、血小板減少持續(xù)時(shí)間縮短、血小板輸注頻率和輸注量明顯減少，骨髓增生活躍，代表骨髓中巨核細(xì)胞增生水平的MPV值亦較對(duì)照組升高;且該治療方法的不良反應(yīng)輕微，常見的不良反應(yīng)為胃部不適、大便干結(jié)等非特異性癥狀，經(jīng)對(duì)癥處理后很快好轉(zhuǎn)，提示健脾益腎法治療化療后血小板減少具有良好的有效性和安全性。

本觀察表明，本法治療化療后血小板減少，可以改善出血癥狀，減少輸注血小板數(shù)量，促進(jìn)骨髓增生，有促進(jìn)造血細(xì)胞增殖，并且副作用輕微，值得深入研究。

[1]Cantor SB， Elting LS， Hudson DV J r， et al.Pharmacoeconomic analysis of op relvekin (recombinant human interleukin－11)for secondary prophylaxis of thrombocytopenia in solid tumor patients receiving chemotherapy[J].Cancer，2003， 97(12):3099－3106.

[2]劉國(guó)強(qiáng)，丁慧芳，高燕.rh IL－11治療惡性血液病化療后血小板減少臨床觀察[J].山東醫(yī)藥，2005，45(25):74－75.

[3]鐘立業(yè)，劉天浩，陳運(yùn)賢，等.腫節(jié)風(fēng)防治化療后血小板減少癥的研究[J].中藥材，2005，28(1):13.

[4]尹凱明，甘欣錦.化療后血小板減少中醫(yī)治療的進(jìn)展[J].甘肅中醫(yī)，2009，22(8):71 －73.

Clinical Intervention Research of Traditional Chinese Medicine Herb on Thrombocytopenia after Chemotherapy of Hematology Malignant Disease

JIA Xin-Yan1， GAN Xin-Jin2， ZONG Ming1， et al
1 Shanghai East Hospital，Tongji University(Shanghai 200120)
2 Longhua Hospital Shanghai University of TCM(Shanghai 200000)

Objective:To observe the intervention effect of Traditional Chinese Medicine herb on variation of blood platelet count， the level of IL－11 in serum and the expression of IL－11 receptor α gene in bone marrow mononuclear cells in thrombocytopenia after chemotherapy of hematology malignant disease.Methods105 cases of thrombocytopenia hematology malignant diseases after chemotherapy were randomly divided into two groups.The control group was used conventionalMethodsincluding etamsylate Injection， platelet transfusion and so on.Based on the control group， the treatment group was used TCM herb which was to reinforce kidney， strengthen spleen and stop bleeding.ResultsCompared with the control group， the bleeding symptom was decreased and the recovery time of platelet was faster in the treatment group.Moreover， the duration of thrombocytopenia， the frequency and the fluence of platelet transfusion were significantly reduced.There were no significant differences betweens the IL－11 level in serum and the IL－11 receptor α gene expression in bone marrow mononuclear cells.Also， there were no adverse reactions.ConclusionTraditional Chinese Medicine herb in thrombocytopenia after chemotherapy of hematology malignant disease could decrease bleeding symptom，accelerate the recovery platelet count and reduce the infusion of platelet.

Hematology malignant disease;Traditional Chinese Medicine herb;Post－chemotherapy;Thrombocytopenia;Clinical intervention

R730.59

B

1004－745X(2010)09－1490－03

2010－03－04)