郭小明, 陳 靜, 黃一寧, 孫相如

不寧腿綜合征(restless legs syndrome,RLS)是指在靜息狀態(tài)下出現(xiàn)難以形容的肢體不適感,迫使肢體不斷運(yùn)動(dòng)以緩解癥狀的一種感覺運(yùn)動(dòng)障礙,本病又叫做埃克邦(Ekbom)綜合征。有關(guān) RLS的發(fā)病機(jī)制目前還沒(méi)有一種理論可以全面闡述,研究顯示,遺傳因素與相當(dāng)一部分的不寧腿綜合征發(fā)病有關(guān)。鑒于多巴胺能藥物治療 RLS療效確切,因此認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)非黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元的受損與 RLS的發(fā)病有關(guān)。另一公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鐵缺乏,鐵是多巴胺合成過(guò)程限速酶酪氨酸羥化酶的重要輔助因子,鐵缺乏必然導(dǎo)致多巴胺的合成障礙,從而影響多巴胺能神經(jīng)元的功能[1]。國(guó)外的研究顯示,RLS發(fā)病年齡越早,遺傳因素的影響越為顯著;RLS發(fā)病年齡越晚,體內(nèi)鐵缺乏的影響越為明顯[2]。有關(guān) RLS發(fā)病年齡與遺傳因素及鐵缺乏關(guān)系的研究國(guó)內(nèi)尚未見報(bào)道。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 35例原發(fā)性不寧腿綜合征患者均來(lái)自 2007年 8月至 2009年 5月北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科睡眠障礙門診,均符合美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院診斷 RLS必備的四條標(biāo)準(zhǔn)[3],即(1)有強(qiáng)烈活動(dòng)雙腿的愿望,常常伴有下肢各種不適的感覺癥狀,表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)下肢深部難以形容的極度不適,如麻木、蟻行、燒灼、蠕動(dòng)、疼痛、痙攣等,嚴(yán)重的患者常常累及上肢,身體的其他部位也可受累;(2)肢體不適感出現(xiàn)在休息或靜息狀態(tài)下,如靜坐、睡眠、駕駛時(shí);(3)肢體不適感在來(lái)回走動(dòng)、捶打、揉捏、屈伸關(guān)節(jié)等活動(dòng)肢體的狀態(tài)下得以暫時(shí)部分或完全緩解;(4)肢體不適感夜間加重或僅出現(xiàn)于夜間,癥狀嚴(yán)重時(shí)這種晝夜變化可能不明顯,但追問(wèn)病程早期應(yīng)具有這一特點(diǎn)。排除標(biāo)準(zhǔn)為貧血、腎功能不全、妊娠等原因所致的繼發(fā)性不寧腿綜合征。

1.2 臨床資料采集 對(duì)符合入組標(biāo)準(zhǔn)的原發(fā)性不寧腿綜合征患者,詳細(xì)記錄其年齡、性別、病程、發(fā)病年齡及家族遺傳史,按照國(guó)際慣例依據(jù)發(fā)病年齡將所有入組患者分為早發(fā) RLS組(發(fā)病年齡≤45歲)和晚發(fā) RLS組(發(fā)病年齡 ＞45歲)[2,4],并且測(cè)定患者血清鐵蛋白水平。其中家族史陽(yáng)性的定義為患者的一級(jí)親屬中有人具有不寧腿的典型臨床表現(xiàn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用 SPSS 14.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,樣本間率的比較采用四格表資料 χ2檢驗(yàn),樣本間均數(shù)的比較采用 t檢驗(yàn),檢驗(yàn)水準(zhǔn)定為 α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 一般臨床資料 35例原發(fā)性不寧腿綜合征患者中年齡最小 35歲,最大 84歲,平均 62.23±10.84歲,男 9例,女 26例,男女比例為 1∶2.9,病程最短 1.5年,最長(zhǎng) 45年,平均 19.49±12.44年,發(fā)病年齡最小 18歲,最大 70歲,平均 42.66±14.88歲,發(fā)病年齡≤45歲的早發(fā) RLS 21例,發(fā)病年齡 ＞45歲的晚發(fā) RLS 14例。

2.2 早發(fā) RLS組與晚發(fā) RLS組構(gòu)成因素的比較 21例早發(fā) RLS中,男性 6例,女性 15例,14例晚發(fā) RLS中男性 3例,女性 11例,男女構(gòu)成比例在早發(fā)組和晚發(fā)組間相比 P＞0.05,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。早發(fā) RLS組平均年齡 58.71±10.93歲,晚發(fā) RLS組平均年齡 67.50±8.58歲,兩組相比 P＜0.05,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。早發(fā) RLS組平均病程 25.67±10.97年,晚發(fā) RLS組平均病程 10.21±8.09年,兩組相比P＜0.01,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表1)。

2.3 早發(fā) RLS組與晚發(fā) RLS組家族史陽(yáng)性率的比較 早發(fā) RLS組中家族史陽(yáng)性患者 12例,占57.1%;晚發(fā) RLS組中家族史陽(yáng)性患者 2例,占14.3%。應(yīng)用四格表資料確切概率計(jì)算法行 χ2,檢驗(yàn),χ2值為 4.767,P＜0.05。因此可以認(rèn)為早發(fā)RLS中的家族史陽(yáng)性率高于晚發(fā) RLS,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(見表2)

2.4 早發(fā) RLS組與晚發(fā) RLS組血清鐵蛋白水平的比較 平均血清鐵蛋白水平早發(fā) RLS組為104.52±54.02ng/ml,晚發(fā) RLS組為 67.66±28.14ng/ml,兩組相比 P＜0.05,晚發(fā) RLS組的血清鐵蛋白水平較早發(fā) RLS組低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 早發(fā)RLS組與晚發(fā)RLS組構(gòu)成因素的比較

表2 早發(fā)RLS組與晚發(fā)RLS組家族史陽(yáng)性率比較

3 討 論

不寧腿綜合征是一種主要表現(xiàn)為雙下肢難以形容的感覺異常和極度不適感,患者被迫不斷活動(dòng)或敲打、揉捏下肢以減輕痛苦,癥狀常在夜間或休息狀態(tài)下加重的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征。人類發(fā)現(xiàn)這種疾病已有 300余年的歷史,近 20年來(lái),國(guó)外眾多專家及學(xué)者在臨床研究和實(shí)踐的基礎(chǔ)上,對(duì)該病有了較為深刻的認(rèn)識(shí)和了解,國(guó)內(nèi)相關(guān)的報(bào)道尚不多。

不寧腿綜合征并非一種少見疾病,國(guó)外早期的流行病學(xué)結(jié)果顯示,其發(fā)病率約為 2.5%～5%,依據(jù)國(guó)際 RLS研究小組(international RLS study group,IRLSSG)的診斷標(biāo)準(zhǔn),歐洲及北美近年的流行病學(xué)調(diào)查顯示 RLS發(fā)病率為 5%～15%,任何年齡段均可發(fā)病,發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)有增高趨勢(shì),女性發(fā)病率高于男性,男女發(fā)病率之比約為 1∶2左右[1,5]。我國(guó)有關(guān) RLS的流行病學(xué)資料尚未見到。在臨床工作中,我們感覺中國(guó)人不寧腿綜合征發(fā)病率似乎沒(méi)有歐美人群那么高,也可能與該病的人群知曉率低、正確診斷率較低有關(guān),在本文討論的 35例不寧腿綜合征患者中,大多數(shù)長(zhǎng)期就診于骨科、中醫(yī)科,常常被誤診為腰椎骨關(guān)節(jié)病,有兩例甚至因此行手術(shù)治療,有些患者也曾就診于神經(jīng)內(nèi)科,但多數(shù)診斷為周圍神經(jīng)病或睡眠障礙、抑郁焦慮狀態(tài),只有少部分患者得到過(guò)正確的診斷和治療,這一點(diǎn)也體現(xiàn)在本組患者診斷 RLS時(shí)平均病程已長(zhǎng)達(dá) 19.49±12.44年這一點(diǎn)上,國(guó)外的研究顯示不寧腿綜合征在國(guó)外的正確診斷率也僅為 25%[6]。本組患者發(fā)病年齡橫跨青少年、青壯年、中老年,女性發(fā)病率高,均與國(guó)外報(bào)道基本一致。

不寧腿綜合征分為原發(fā)性與繼發(fā)性兩大類。繼發(fā)性 RLS常常與貧血、終末期腎病、妊娠、消化道手術(shù),某些藥物如三環(huán)類抗抑郁藥、五羥色胺再攝取抑制劑、多巴胺受體阻滯劑及鋰制劑等有關(guān)。有關(guān)RLS的發(fā)病機(jī)制目前還沒(méi)有一種理論可以全面闡述,原發(fā)性 RLS與遺傳因素有關(guān),具有 RLS家族史的個(gè)體較無(wú) RLS家族史的個(gè)體發(fā)病率高 3～6倍,遺傳方式可能為常染色體顯性遺傳,致病基因可能位于 9p、12q、14q[7]。本文中所探討的病例均為原發(fā)性不寧腿綜合征患者,其中患者一級(jí)親屬中有不寧腿綜合征的共 14例,占 40%,較國(guó)外研究中 50%以上的不寧腿綜合征患者具有陽(yáng)性家族史為低[3,8],可能與以前國(guó)人因此癥狀而就醫(yī)并得到正確診斷的很少有關(guān)。除遺傳因素外,大多數(shù)研究認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)非黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元的受損與RLS的發(fā)病有關(guān),但關(guān)于這種損害的具體水平尚不十分明確。另一公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鐵缺乏,鐵是多巴胺合成過(guò)程限速酶酪氨酸羥化酶的重要輔助因子,鐵缺乏必然導(dǎo)致多巴胺的合成障礙,從而影響多巴胺能神經(jīng)元的功能[1]。

有關(guān) RLS的流行病學(xué)資料顯示,不寧腿綜合征的發(fā)病年齡跨度很大,涵蓋了兒童到老年的各個(gè)階段,而且不同年齡階段起病的患者其病程經(jīng)過(guò)和預(yù)后也不同。早發(fā) RLS一般病程進(jìn)展較為隱襲,晚發(fā)RLS病程進(jìn)展較為迅速,癥狀也較重。近年的研究顯示,早發(fā) RLS患者的親屬中出現(xiàn) RLS的比例高于晚發(fā) RLS患者,不寧腿綜合征患者的發(fā)病年齡可能是其是否具有遺傳因素的重要預(yù)警信號(hào)之一[2,9]。Ekbom早在上世紀(jì) 60年代已發(fā)現(xiàn)了體內(nèi)鐵缺乏與不寧腿綜合征之間的關(guān)系[10],近二十年的大量研究顯示鐵缺乏不僅與 RLS的發(fā)病有關(guān),而且鐵缺乏的程度也與 RLS癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān),同時(shí)發(fā)現(xiàn)鐵缺乏與晚發(fā) RLS的關(guān)系較早發(fā) RLS更為密切。這些證據(jù)都提示早發(fā) RLS與晚發(fā) RLS在病因?qū)W上可能有所不同[2,4,11,12]。類似的現(xiàn)象臨床上也出現(xiàn)在其他疾病中,如 Alzheimer病、乳腺癌等。上述結(jié)論都是來(lái)自歐美人群的研究結(jié)論,本研究的目的正是為了探討我國(guó) RLS患者是否也具有上述特點(diǎn)。

本研究總共納入了 35例原發(fā)性不寧腿綜合征患者,其中早發(fā)組 21例,晚發(fā)組 14例,早發(fā)組男性 6例,女性 15例,晚發(fā)組男性 3例,女性 11例,性別構(gòu)成兩組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。早發(fā) RLS組平均年齡58.71±10.93歲,晚發(fā) RLS組平均年齡 67.50±8.58歲,兩組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,兩組患者的平均病程相比也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,早發(fā)組 25.67±10.97年,長(zhǎng)于晚發(fā)組 10.21±8.09年,我們考慮上述差異與早發(fā)組發(fā)病年齡小,納入了部分較年輕的患者有關(guān),同時(shí)也體現(xiàn)了早發(fā) RLS病程進(jìn)展較晚發(fā) RLS慢,因此就診時(shí)病程較長(zhǎng)。早發(fā) RLS組中有家族史的為 12例,占 57.1%,晚發(fā) RLS組 2例有家族史,占14.3%,兩組家族史陽(yáng)性率相比經(jīng) χ2檢驗(yàn) P＜0.05,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,與國(guó)外類似的研究結(jié)果一致,提示在早發(fā) RLS的發(fā)病中遺傳因素的影響大于晚發(fā) RLS。體內(nèi)鐵儲(chǔ)備與 RLS發(fā)病的關(guān)系已有廣泛共識(shí),而血清鐵蛋白被認(rèn)為是反映體內(nèi)鐵儲(chǔ)備最重要的指標(biāo)之一,本研究中早發(fā) RLS組平均血清鐵蛋白較晚發(fā)RLS組高,差異經(jīng) t檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,在一定程度上反映了晚發(fā) RLS的發(fā)生與鐵缺乏的關(guān)系較早發(fā)RLS更為密切。

綜上所述,本研究對(duì)國(guó)人早發(fā) RLS與晚發(fā) RLS的遺傳因素和血清鐵蛋白水平進(jìn)行了初步探討,發(fā)現(xiàn)遺傳因素對(duì)早發(fā)不寧腿綜合征的影響大于晚發(fā)不寧腿綜合征,而血清鐵蛋白的降低對(duì)晚發(fā)不寧腿綜合征的發(fā)生影響更為明顯。這一結(jié)論與國(guó)外某些研究基本一致,當(dāng)然,本文中納入的樣本量偏少也可能對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果產(chǎn)生一定的影響,我們以后還會(huì)不斷搜集病例,擴(kuò)大樣本量,進(jìn)一步探討不同表型不寧腿綜合征的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

[1] Hogi B,Kiechl S,Willeit J,et al.Restless legs syndrome:a community-based study of prevalence,severity,and risk factors[J].Neurology,2005,64(11):1920-1924.

[2] Allen RP,Earley CJ.Defining the phenotype of the restless legs syndrome(RLS)using age-of-symptom-onset[J].Sleep Med,2000,1:11-19.

[3] Allen RP,Picchietti D,Hening WA,et al.Restless legs syndrome diagnostic criteria,special considerations and epidemiology.A report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the National Institutes of Health[J].Sleep Med,2003,4:101-119.

[4] Labuda MC.Epidemiology,family patters and genetics of restless legs syndrome[C].In:RLSFoundation Conference,1997.

[5] Tison F,Crochard A,Leger D,et al.Epidemiology of restlesslegs syndrome in French adults:a nationwide survey:the INSTANT Study[J].Neurology,2005,65(2):239-246.

[6] Hening W,Walters AS,Allen RP,et al.Impact,diagnosis and treatment of restless legssyndrome(RLS)in a primary care population,the REST(RLS epidemiology,symptoms and treatment)primary care study[J].Sleep Med,2004,5:237-246.

[7] Mata IF,Bodkin CL,Adler CH,et al.Genetics of restless legs syndrome[J].Parkinsonism Relat Disord,2006,12(1):1-7.

[8] Schols L,Haan J,Riess 0,et al.Sleep disturbance in spinocerebellar ataxias;is the SCA3 mutation acause of restlesslegs syndrome?[J].Neurology,1998,51:1603-1607.

[9] O'Keeffe ST.Secondary causes of restless legs syndrome in older people[J].Age Aging,2005,34(5):349-352.

[10] Ekbom KA.Restless legs syndrome[J].Neurology,1960,10:868-873.

[11] O'Keeffe ST,Gavin K,Lavan JN.Iron status and restless legs syndrome in the elderly[J].Age Aging 1994,23(3):200-203.

[12] Sun ER,Chen CA,Ho G,et al.Iron and the restless legs syndrome[J].Sleep,1998,21:381-387.