張 帥, 林志堅, 吳 軍, 張海鷗

腦小血管病(small vessel disease,SVD)會造成相應腦組織持續(xù)性和進展性損傷,逐漸導致認知功能障礙和抑郁癥狀,其影像學表現(xiàn)為腔隙性腦梗死、腦白質疏松癥和腦微出血。2008年國際卒中會議和歐洲卒中會議都提出了“小血管病引起大問題”的論點。Hachinski教授指出,癡呆為疾病分子生物學的一種終末狀態(tài),是經過 20年的分子生物學改變,從輕度認知障礙到嚴重認知障礙,最終發(fā)展成癡呆。腦血管病可以干預,但對終末階段卻無能為力,因此早期發(fā)現(xiàn)和處理血管危險因素是將來研究的重點,特別是 SVD[1]。我們基于 MRI檢查,對我科住院病房中伴發(fā)和不伴發(fā)腦白質疏松癥(Leukoaraiosis,LA)的腔隙性腦梗死患者的臨床資料仔細進行回顧性分析,以探討臨床常見的血管危險因素在 LA發(fā)病機制中的作用。

1 對象與方法

1.1 入組與排除標準 北京大學深圳醫(yī)院神經內科 2008年 7月 1日 ～2009年 6月 30日入院診斷為腔隙性腦梗死患者 386例,其中男性 214例(55.4%),女性 172例(44.6%),所有患者均行頭部 1.5T MRI診斷,入選者單個梗死灶直徑均 ＜2cm。根據(jù) T2加權像上是否伴發(fā)腦白質疏松癥,分為單純的腔隙性腦梗死組(Isolated lacunar infarction,LI組)和伴發(fā)腦白質疏松癥組(Lacunar infarction with leukoaraiosis,LA組)。LA定義為 MRI圖像上側腦室旁及半卵圓中心 T1等或低信號、T2高信號的雙側大致對稱的斑點狀、斑片狀或融合狀病灶。

排除標準:除外直徑 ＞2cm腦梗死及腦出血患者,除外非梗死性腔隙病變患者,除外多發(fā)性硬化及感染性、代謝性、中毒性、自身免疫性、腫瘤轉移性等因素引起腦白質病變者。

1.2 研究方法 詳細記錄兩組的年齡、性別,有無高血壓、2型糖尿病、冠心病、心房顫動、頸動脈粥樣硬化、腦動脈硬化、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、高尿酸血癥和貧血等病史。

1.3 統(tǒng)計方法 所有數(shù)據(jù)均經 SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包進行分析處理,計量資料以±s表示 ,組間單因素分析采用獨立樣本 t檢驗,計數(shù)資料采用χ2檢驗,多因素分析采用 Binary Logistic回歸分析,P＜0.05有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 LA可能的危險因素單因素分析 見表1。LI組 212例(54.9%),年齡 32～ 91歲,≥60歲 123例(58%),平均 61.05±11.95歲;LA組 174例,年齡 38～98歲,≥60歲 143例(82.2%),平均 68.52±9.59歲。兩組間年齡行獨立樣本 t檢驗,具有高度顯著性差異(P＜0.01),說明隨著年齡增長 LA發(fā)生增多。對性別及高血壓、2型糖尿病、冠心病、心房顫動、頸動脈粥樣硬化、腦動脈硬化、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、高尿酸血癥和貧血等病史行 χ2檢驗,結果顯示腦動脈硬化、高血壓病、2型糖尿病 3個因素在兩組間具有高度顯著性差異(P＜0.01),≥60歲患者中性別亦無顯著性差異(P＞0.05)。見表1(按 P值大小排列)及圖1。

圖1 顯著性差異因素百分比比較

表1 LA有關的危險因素單變量分析

2.2 LA相關危險因素的 Logistic回歸分析采用 Binary Logistic回歸分析,因變量為是否伴發(fā)LA,自變量包括年齡、性別及高血壓、2型糖尿病、冠心病、心房顫動、頸動脈粥樣硬化、腦動脈硬化、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、高尿酸血癥和貧血病史,采用 Backward Stepwise方法,各自變量的 OR值及 P值見表2(按 OR值大小排列,顯著性差異放前面)。

結果表明,腦動脈硬化、高血壓、高齡在 Binary Logistic回歸分析中仍有顯著性意義。其中腦動脈硬化(OR=2.029,95%CI:1.194-3.450,P=0.009),高血壓(OR=1.664,95%CI:1.032-2.684,P=0.037),年齡 (OR=1.059,95%CI:1.037-1.082,P=0.000),為 LA的獨立危險因素。而 2型糖尿病(OR=1.67,95%CI:0.97-2.89,P=0.066),尚不能認為是 LA的獨立危險因素。

表2 各危險因素的Binary Logistic回歸分析

3 討 論

3.1 LA及臨床意義 LA定義為彌漫性、融合性白質異常(CT為低密度,MRI T2加權像或 FLAIR成像為高信號),經常伴有不規(guī)則邊緣。因為是一純粹的放射學概念,這一術語同樣可以應用于腦白質營養(yǎng)不良和一些代謝性和感染性疾病,但最常見的病因是由于血管危險因素導致的腦白質區(qū)域慢性缺血。本研究在研究對象入組時選取腔隙性腦梗死患者,同時設置了排除標準。

許多學者一度認為 LA是一良性的影像學表現(xiàn),沒有嚴重的后果,但是現(xiàn)在清楚地知道 LA與信息處理速度和執(zhí)行功能的缺陷有關聯(lián)[2,3]。LADIS(leukoaraiosis and disability,LADIS)研究[4]通過對 633例程度不同的 LA患者接近 3年的隨訪發(fā)現(xiàn)重度 LA發(fā)生殘疾或死亡的風險是輕度 LA兩倍多。其他特征如步態(tài)障礙[5]、膀胱不穩(wěn)定(如尿急)[6]和情緒障礙都與之獨立性關聯(lián)。另外,對于腦血栓患者應用抗凝或抗血小板聚集治療時,LA是發(fā)生腦出血并發(fā)癥的獨立危險因素,OR值達 9.2[7]。關于 LA發(fā)病機制及臨床意義的研究有一定臨床價值。

3.2 LA與 LI 病理學研究提示 LA是腦小血管疾病的一種。其與 LI之間密切的病理和臨床關聯(lián)可以支持這種觀點[8]。雖然 LA與 LI經常同時共存,但是具體的一位患者可能以其中的一種影像表現(xiàn)占優(yōu)勢,從而有了彌漫性小血管疾病不同亞型的概念。其一為缺血性腦白質疏松癥(腦白質疏松癥伴有臨床腔隙綜合征),其二為單純的腔隙性腦梗死(影像上沒有腦白質疏松癥)。Khan等[9]的研究表明這兩種影像表現(xiàn)的危險因素不同。年齡和高血壓與缺血性腦白質疏松癥有著更強的關聯(lián),而高膽固醇血癥、糖尿病和心肌梗死與單純的腔隙性腦梗死有著更多關聯(lián)。這些發(fā)現(xiàn)提示在發(fā)病機制上兩者可能有些不同。LA與 LI對比,可能病理上反映的是更小口徑血管的非動脈粥樣硬化性狹窄或阻塞。

基于上述的研究背景,我們以 386例 LI患者為研究對象,對兩種亞型之間的臨床危險因素進行單變量的 t檢驗、χ2檢驗及多變量的 Logistic回歸分析,結果確有差異。

3.3 LA與年齡、高血壓、腦動脈硬化及 2型糖尿病的關系 本研究結果表明,年齡(OR=1.059,95%CI:1.037-1.082,P=0.000)、高血壓 (OR=1.664,95%CI:1.032-2.684,P=0.037),是 LA的獨立危險因素,與 Khan等[9,10]許多臨床研究結論一致。年齡與 LA的關系獨立于血管危險因素而存在,提示 LA可能與老年化過程本身有關。Brown等[11]認為,凋亡可能參與了 LA的發(fā)病機制,病變白質區(qū)DNA碎裂的少突膠質細胞數(shù)量是臨近白質的 2.5倍,是附近皮質的 25倍。慢性高血壓導致顱內小動脈及深穿支動脈內壁增厚和玻璃樣變性,而深部細穿支動脈很少或完全沒有側支循環(huán),這種改變足以引起深部細穿支動脈血液學障礙,造成其供血的大腦半球白質出現(xiàn)缺血,繼發(fā)大腦白質損傷。另外,本研究結果提示腦動脈硬化(OR=2.029,95%CI:1.194-3.450,P=0.009),為 LA獨立危險因素,且OR值最高,提示 LA與腦動脈硬化之間有著最密切的聯(lián)系。我科曾回顧性分析了 133例行頭部 MRI與MRA的急性腦梗死患者,同樣發(fā)現(xiàn)隨著腦白質疏松癥程度加重,顱內動脈硬化條數(shù)有增多趨勢[12]。腦動脈硬化可以引起白質區(qū)血液灌注量下降和血流動力學改變,可以引起微栓子形成,造成穿支動脈閉塞,均可能引起 LA發(fā)生。因此,無癥狀 LA像其他癥狀性腦梗死一樣進行 TCD或頭部 MRA檢查,完善顱內動脈狀態(tài)評估,以明確有無腦動脈硬化及狹窄可能,具有重要的臨床意義,有利于腦血管疾病的早期防治。

大多數(shù)關于糖尿病與 LA相關性的研究提供了支持的證據(jù)[13],也有一部分臨床研究得到了相反的結果,如 Kim等[14]認為糖尿病僅可增加大血管病的發(fā)生率而無明顯增加顱內小血管病變危險性的作用的結論。本研究中,單變量分析,2型糖尿病在兩組間具有顯著性差異(P＜0.01),而在多因素 Logistic回歸分析中(OR=1.67,95%CI:0.97-2.89,P=0.066),說明 2型糖尿病與 LA可能相關,但尚不能認為其為 LA的獨立危險因素,2型糖尿病可能與其他危險因素一起在 LA的發(fā)病機制中發(fā)揮作用。

3.4 LA與其它因素 由于研究對象及研究方法的不同,關于性別與 LA的臨床研究結果不盡統(tǒng)一,其中有些觀點認為女性比男性更易發(fā)生 LA,對此的可能解釋是女性絕經后雌激素水平下降,提高了腦對缺氧的敏感性.而缺血缺氧通常被認為在腦白質損害的發(fā)病機制中起中介作用,同時雌激素對腦部有保護作用,包括提高腦血流、抗氧化作用、防止神經元凋亡等,絕經后雌激素下降使腦血流減少和神經元修復機制受阻。本研究中在所有年齡段中未見顯著性差異,為此特意分析了年齡≥60歲患者中性別與 LA有無關聯(lián)性,結果同樣無顯著性差異(P＞0.05),考慮性別因素在 LA發(fā)病機制中作用不大,確切關系有待于進一步深入研究。

冠心病、房顫病史、頸動脈粥樣硬化與 LA無顯著性差異(P＞0.05),考慮動脈粥樣斑塊栓子栓塞可能不是 LA主要的發(fā)病機制。頸動脈粥樣硬化可以引起顱內血管血流動力學改變,但在本研究中無顯著性差異,考慮 Willis環(huán)及顱內側支循環(huán)的血流代償起了關鍵性作用。有研究[13]表明,高甘油三酯血癥與腦白質疏松癥的出現(xiàn)相關,而與進展無關,在本研究未被證實。其他高膽固醇血癥、高尿酸血癥等動脈粥樣硬化發(fā)展的危險因素均未發(fā)現(xiàn)有顯著性意義(P＞0.05),提示 LA的動脈硬化不同于大血管疾病的動脈粥樣硬化,而是穿支動脈玻璃樣變性。貧血容易造成組織缺氧,故將其列為研究因素,僅有9例患者符合,其與 LA的關聯(lián)性有待于進一步研究。

總之,LI與 LA同為腦小血管疾病,臨床危險因素相似,但各危險因素的傾向性并不一致。腦動脈硬化、高血壓、高齡與 LA的發(fā)病機制有著更多的關聯(lián),2型糖尿病可能與其他因素一起在 LA的發(fā)生中發(fā)揮作用,對待伴發(fā) LA的患者有必要行 TCD或頭部 MRA對顱內動脈狀況進行評估,同時積極控制血壓與血糖。

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