李建生，周紅艷，喬翠霞，張艷霞，李素云，余海濱

(1.河南中醫(yī)學院 老年醫(yī)學研究所，河南 鄭州 450008;2.河南中醫(yī)藥研究院 中藥研究所，河南 鄭州 450004)

慢性阻塞性肺疾病急性加重期痰熱證模型的建立與評價*

李建生1，周紅艷2，喬翠霞1，張艷霞1，李素云1，余海濱1

(1.河南中醫(yī)學院 老年醫(yī)學研究所，河南 鄭州 450008;2.河南中醫(yī)藥研究院 中藥研究所，河南 鄭州 450004)

目的:建立、評價與臨床證候相吻合的慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)痰熱證大鼠模型。方法:基于COPD穩(wěn)定期模型，通過滴入肺炎克雷伯桿菌結合風熱刺激的方法，建立COPD急性加重期痰熱證大鼠模型。結果:模型組大鼠出現(xiàn)呼吸急促，拱背蜷縮，便干，飲水量增加，尿量減少，體溫升高等征象;與正常組比較，模型組大鼠血清中腎上腺素(E)、去甲腎上腺素(NE)、皮質醇(Cor)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-8(IL-8)、C反應蛋白(CRP)及BALF中TNF-α、IL-8、細胞間黏附因子-1(ICAM-1)水平明顯升高(P<0.05，P<0.01)，呼吸頻率(f)加快(P<0.01)，潮氣量(VT)、每分通氣量(MV)和呼氣峰流值(PEF)顯著下降(P<0.01)，吸氣阻力(Ri)明顯升高(P<0.01)。結論:采用中醫(yī)傳統(tǒng)病因結合疾病模型的方法建立COPD急性加重期痰熱證模型是成功的。

慢性阻塞性肺疾病;痰熱證;病證結合

COPD是一種以氣流受限為特征的慢性炎癥性呼吸系統(tǒng)疾病，COPD急性加重會加速肺功能的惡化，縮短其自然病程，嚴重影響生活質量［1］。中醫(yī)藥治療COPD具有明顯優(yōu)勢［2-4］，但由于缺乏合適的中醫(yī)證候動物模型，使中醫(yī)藥治療COPD療效機制的深入探討受到局限。AECOPD以邪實為主，多見痰、瘀、熱證，其中痰熱證為其主要證候。因此，本研究基于COPD穩(wěn)定期模型，通過滴入肺炎克雷伯桿菌并給予風熱刺激的方法，建立AECOPD痰熱證大鼠模型，為探明COPD的發(fā)病機制和中醫(yī)藥治療機制提供方法和依據。

1 材料與方法

1.1 材料

Wistar大鼠，清潔級，70只，雌雄各半，體重220g±20g，由河南省實驗動物中心提供(豫SCXK2005-0001)。肺炎克雷伯桿菌由中國生物制品檢驗鑒定所提供，批號46114，使用前將細菌濃度調整為 6 ×108CFU/ml、6 ×1014CFU/ml;煙熏箱:容積為300L，自制;101-2型鼓風干燥箱由上海市儀器廠生產。Hema-Screen18全自動血細胞分析儀:意大利產;BUXCO肺功能儀:美國;HH6003型r免疫計數(shù)器:北京核海高技術有限公司;TNF-α、IL-8、CRP、ICAM-1放免試劑盒由解放軍總醫(yī)院科技開發(fā)中心放免所提供，批號20080430;醫(yī)用凈化工作臺由吳江雄峰凈化設備有限公司生產。

葶貝膠囊由南風集團垣曲制藥有限責任公司提供，批 號 070801，大 鼠 用 量 0.48g·kg－1·d－1，用0.5%羧甲基纖維素鈉配成4.8%濃度備用;二陳湯出自《太平惠民和劑局方》:半夏、橘紅各15g、白茯苓9g、甘草4.5g;三子養(yǎng)親湯出自《韓氏醫(yī)通》:蘇子、白芥子、萊菔子各9g;以上藥物皆由河南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院制劑室提供并鑒定。二陳湯合三子養(yǎng)親湯方中所用生藥材去除雜質，切制后按組方劑量配比，加入生藥材10倍量的水，浸泡60min后加熱煎煮，沸騰 30min，濾取煎液;藥渣加水煎煮20min，濾取煎液;合并2次煎液，濃縮至藥液含生藥0.61g/ml，4℃ 保存?zhèn)溆谩?/p>

1.2 分組與給藥

大鼠隨機分為正常組、熱證組、COPD穩(wěn)定期組(簡稱穩(wěn)定期組)、AECOPD組、AECOPD痰熱證組(簡稱模型組)、方證對應組、方證非對應組7組。方證對應組第13周的第6天開始灌胃葶貝膠囊0.48g·kg－1·d－1，每日 1 次，連續(xù) 7d;方證非對應組給予二陳湯合三子養(yǎng)親湯水煎劑灌胃，每鼠6.12g·kg－1·d－1，每日 1 次，連續(xù) 7d;其余各組給予相同體積的生理鹽水。

1.3 模型制備

參照許滸［5］制備 COPD模型的方法，以煙熏加滴菌的方法制備COPD穩(wěn)定期大鼠模型:吸取培養(yǎng)液或肺炎克雷伯桿菌菌液0.1ml(6×108CFU/ml)，趁大鼠吸氣時滴入鼻腔內，每5d 1次，持續(xù)12周。點燃香煙，使煙熏箱煙霧濃度達到5%(v/v)左右，2次/d，30min/次，2次煙熏間隔 3h，持續(xù) 12周。12周結束時，隨即抽取大鼠進行檢驗，評價是否符合COPD病理特征。于第13周開始，建立慢性阻塞性肺疾病急性加重期痰熱證大鼠模型:將大鼠置于鼓風干燥箱中(溫度39℃ ±1℃，濕度50%，風速1m/s)，30min/次，2 次/d，2 次間隔 3h，連續(xù) 9d。于第13周的第6天經鼻腔滴入大劑量肺炎克雷伯桿菌(6 ×1014CFU/ml)，2 次/d，每次 0.3ml，連續(xù) 4d，并進行有關指標的測定。

1.4 觀察及指標測定

1.4.1 一般狀態(tài) 包括神色、活動狀況、分泌物、被毛、呼吸、體溫、自主活動等癥狀。

1.4.2 白細胞計數(shù)和中性粒細胞比率測定外周血白細胞計數(shù)單位以×109/L表示，BALF中白細胞計數(shù)單位以×108/L表示，中性粒細胞比率單位以百分比(%)表示。

1.4.3 血清中 E、NE、Cor、TNF-α、IL-8、CRP 測定 采用放射免疫法測定，TNF-α、IL-8、E、NE、Cor單位以ng/ml表示，CRP單位以ug/ml表示。

1.4.4 支氣管肺泡灌洗液(BALF)中 TNF-α、IL-8、ICAM-1測定 采用放射免疫法測定，TNF-α、IL-8、ICAM-1單位以 ng/ml表示。

1.4.5 肺功能測定 于取材前1d采用整體體積描記法測定各組 f、VT、MV、PEF 及 Rin。

1.4.6 肺組織病理 常規(guī)HE染色，光鏡下觀察肺組織病理形態(tài)學改變。

1.5 統(tǒng)計學方法

所有數(shù)據采用SPSS 13.0統(tǒng)計分析軟件處理。符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)()±標準差(s)表示，各組間比較用單因素方差分析。

雖然在課堂上對多媒體技術進行有效地利用能夠在一定程度上激發(fā)學生學習興趣，但是多媒體教學卻使傳統(tǒng)課堂上老師與學生之間的表情或者手勢的互動環(huán)節(jié)變得少之又少，不利于老師和學生之間感情的培養(yǎng)。

2 結果

2.1 一般狀態(tài) 正常組大鼠皮毛光澤，肌肉豐滿，呼吸平穩(wěn)，體溫正常，活動能力強，飲食正常，體重增加;模型組大鼠呼吸急促，口鼻有分泌物，可聞及痰鳴音，拱背蜷縮，皮毛無光澤，便干，飲水量增加，尿量減少，體溫升高。

2.2 各組大鼠外周血白細胞計數(shù)及中性粒細胞比率的變化

表1顯示，與正常組比較，模型組WBC和N升高(P<0.05，P<0.01);模型組 WBC和 N較熱證組顯著升高(P<0.01);方證對應組WBC和N均較模型組明顯下降(P均<0.05)。

表1 各組大鼠外周血白細胞計數(shù)及中性粒細胞比率的變化(n=10±s)

表1 各組大鼠外周血白細胞計數(shù)及中性粒細胞比率的變化(n=10±s)

注:與正常組比較:*P<0.05， P<0.01;與熱證組比較:★P<0.05，★★P<0.01;與穩(wěn)定期組比較:◆P<0.05，◆◆P<0.01;與急性加重組比較:#P<0.05，##P<0.01;與模型組比較:▲P<0.05，▲▲P<0.01

組別 WBC(×109/L) N(%)正 常 組10.06±1.65 11.74±3.63熱 證 組 12.71±1.08 14.83±2.33*穩(wěn) 定 期 組 11.91±1.22* 14.72±1.72*AECOPD 組 13.32 ±1.13 ◆ 16.64 ±3.97 模 型 組 14.54 ±1.89 ★★ 18.23 ±3.40 ★★方 證 對 應 組 13.08±1.41▲ 14.70±1.80▲方證非對應組13.74±1.67 15.49±3.85

2.3 各組大鼠BALF中白細胞計數(shù)及中性粒細胞比率的變化

表2 各組大鼠BALF中白細胞計數(shù)及中性粒細胞比率的變化(n=10，±s)

表2 各組大鼠BALF中白細胞計數(shù)及中性粒細胞比率的變化(n=10，±s)

注:與正常組比較:*P<0.05， P<0.01;與熱證組比較:★P<0.05，★★P<0.01;與穩(wěn)定期組比較:◆P<0.05，◆◆P<0.01.;與急性加重組比較:#P<0.05，##P<0.01;與模型組比較:▲P<0.05，▲▲P<0.01;與方證非對應組比較:△P<0.05，△△P<0.01(下同)

組別 WBC(×108/L) N(%)正 常 組2.53±0.52 9.04±1.72熱 證 組 3.29±0.57* 11.60±1.61*穩(wěn) 定 期 組 3.19±0.44* 14.44±1.45*AECOPD 組 3.91 ±0.67 ◆ 19.84 ±2.29 ★★◆◆模 型 組 4.32 ±0.78 ★★ 22.53 ±2.52 ★★##方 證 對 應 組 3.43±0.82▲▲△ 17.29±2.44▲▲△方證非對應組4.17±0.77 20.79±2.82

表2顯示，與正常組比較，模型組WBC和N均升高(P<0.05，P<0.01);模型組 WBC和 N較熱證組顯著升高(P<0.01);與AECOPD組比較，模型組N顯著升高(P<0.01);方證對應組 WBC和 N均較模型組明顯下降(P<0.05)。

2.4 各組大鼠血清中E、NE、Cor的變化

表3顯示，熱證組、穩(wěn)定期組、AECOPD組、模型組E、NE、Cor均較正常組升高，尤以模型組和熱證組升高明顯(P<0.05);模型組Cor較AECOPD組升高(P<0.05);與模型組比較，方證對應組 E、NE和Cor均降低(P<0.05，P<0.01)，方證非對應組有降低趨勢(P>0.05)。

正 常 組39.21±10.33 27.81± 8.17 22.87± 8.32熱 證 組53.52±13.96*40.88±11.33* 31.61± 9.37*穩(wěn) 定 期 組42.45±12.34 29.67±11.24 28.07± 7.09 AECOPD 組 44.98±14.71 35.32± 7.82 26.84±14.09模 型 組54.04±17.78*39.54±11.13* 39.64±13.16*#方 證 對 應 組 40.85±10.20▲28.86± 6.76▲ 23.74± 5.62▲▲方證 非 對 應 組 46.20±14.48 31.22± 9.31 28.87± 9.34▲

表4顯示，與正常組比較，AECOPD和模型組TNF-α、IL-8、CRP 均顯著升高(P<0.01);模型組CRP較熱證組升高明顯(P<0.01);AECOPD TNF-α、IL-8、CRP 較穩(wěn)定期組明顯升高(P<0.05，P<0.01);與模型組比較，方證對應組 TNF-α、IL-8、CRP均降低(P<0.05，P<0.01)，方證非對應組 TNF-α、IL-8、CRP有降低趨勢(P>0.05)。

2.6 各組大鼠肺泡灌洗液中 TNF-α、IL-8、ICAM-1的變化

表5顯示，與正常組比較，穩(wěn)定期組、AECOPD組、模型組 TNF-α、IL-8、ICAM-1 均升高(P<0.05，P<0.01);AECOPD組 TNF-α、ICAM-1及 IL-8較穩(wěn)定期組升高(P<0.05，P<0.01);與模型組比較，方證對應組TNF-α、IL-8明顯降低(P<0.05)，方證非對應組 TNF-α、IL-8、ICAM-1有下降趨勢(P>0.05)。

表4 各組大鼠血清中 TNF-α、IL-8、CRP的變化(n=9，±s)

表4 各組大鼠血清中 TNF-α、IL-8、CRP的變化(n=9，±s)

組別 TNF-α(ng/ml) IL-8(ng/ml) CRP(ug/ml)正 常 組39.98± 9.81 0.77±0.34 1.14±0.32熱 證 組 46.16±10.09 1.17±0.22* 1.45±0.14穩(wěn) 定 組 45.92±11.83 0.96±0.36 1.47±0.12*AECOPD 組 55.87 ± 8.37 ◆ 1.35 ±0.45 ◆ 1.89 ±0.43 ◆◆模 型 組 60.12± 8.48 1.66±0.56 2.04±0.44 ★★方 證 對 應 組 50.57± 8.87▲ 1.31±0.34▲ 1.59±0.19▲▲方證非對應組55.81±12.10 1.45±0.18 1.85±0.44

表5 各組大鼠肺泡灌洗液中TNF-α、IL-8、ICAM-1的變化(n=10，±s)

表5 各組大鼠肺泡灌洗液中TNF-α、IL-8、ICAM-1的變化(n=10，±s)

組別 TNF-α(ng/ml) IL-8(ng/ml) ICAM-1(ng/ml)正 常 組19.89±3.10 0.65±0.15 106.04±4.35熱 證 組 25.28±3.84 0.92±0.12* 112.31±8.98穩(wěn) 定 組 29.13±6.21 0.88±0.17* 129.23±9.29 AECOPD 組 38.11 ±6.06 ◆ 1.18 ±0.25 ◆◆ 137.63 ±7.46 ◆模 型 組 40.49 ±5.68 ★★ 1.22 ±0.33 ★ 146.25 ±5.61 ★★方 證 對 應 組 33.90±5.74▲ 0.97±0.14▲ 140.42±6.26方證非對應組38.35±6.67 1.03±0.36 144.40±8.19

2.7 各組大鼠肺功能變化

表6顯示，與正常組比較，熱證組、穩(wěn)定期組及AECOPD組、模型組大鼠 f加快(P<0.05，P<0.01)，穩(wěn)定期組、AECOPD 組、模型組 VT、MV 和PEF顯著下降(P<0.01)，Ri明顯升高(P<0.01);與穩(wěn)定期組比，AECOPD組 PEF、VT、MV均下降(P<0.05，P<0.01)，Ri升高(P<0.01);模型組較AECOPD組PEF明顯下降(P<0.05)，Ri顯著升高(P<0.01);與熱證組比，模型組 VT、MV、PEF明顯下降(P<0.01)，Ri顯著升高(P<0.01);與模型組比較，方證對應組和方證非對應組呼吸頻率、VT、MV、PEF均下降，但無明顯差異(P>0.05)。

表6 各組大鼠肺功能變化(n=10，±s)

表6 各組大鼠肺功能變化(n=10，±s)

組別f(次) VT(ml/min) MV(ml) PEF(ml/s)Ri正 常 組 181.69±24.42 7.14±0.49 1298.35±202.84 58.94±9.65 24.81± 6.1熱 證 組 201.30±19.57* 6.42±0.88* 1287.04±194.90 54.42±6.20 28.90± 8.26穩(wěn) 定 期 組 206.50±18.60* 4.94±0.57 1016.37±121.78 48.22±7.02* 37.31± 5.14 AECOPD 組 215.27 ±21.69 3.57 ±0.88 ◆◆ 767.24 ±201.17 ◆◆ 40.06 ±7.15 ◆ 52.33 ±11.81 ◆◆模 型 組 219.47 ±20.49 3.08 ±0.96 ★★ 649.66 ±142.88 ★★ 31.72 ±9.67 ★★# 64.29 ± 7.39 ★★##方 證 對 應 組 203.42±15.59 3.52±0.59 713.30±115.75 36.45±9.81 56.25± 8.63方證非對應組 207.53±20.85 3.01±0.94 617.08±190.37 32.79±9.66 62.66±17.84

2.8 各組大鼠肺組織病理形態(tài)學改變

正常組大鼠肺組織無明顯病理變化。肉眼可見COPD穩(wěn)定期組、AECOPD組、模型組大鼠兩肺體積增大，呈膨脹狀態(tài)，表面蒼白不平，多處棕褐色煙塵斑。光鏡下正常組氣管及各級支氣管僅見少量炎性細胞浸潤，肺泡結構正常;熱證組各級支氣管有輕度炎癥，肺間質內少量炎性細胞浸潤，肺泡間隔增厚，血管擴張;穩(wěn)定期組可見氣管周圍炎性細胞浸潤，氣管腔內上皮細胞脫落，有分泌物，肺泡間隔充血增厚，肺泡壁變薄破裂形成肺大泡，氣管上皮大量杯狀細胞增生;AECOPD組可見氣管周圍有大量中性粒細胞浸潤，氣管上皮杯狀細胞增生，纖毛細胞倒伏、脫落、變性壞死，肺泡管、肺泡囊明顯擴大，肺泡壁變薄破裂形成肺大泡;模型組氣管壁內大量炎性細胞浸潤，氣管腔內可見塵細胞，肺間質增寬，血管擴張充血，杯狀細胞增生，肺泡管、肺泡囊明顯擴大，間隔變薄、斷裂，肺泡擴大融合;方證對應組可見炎性細胞浸潤，肺泡壁充血，肺間質增厚，支氣管纖毛柱狀上皮層增厚，杯狀細胞增生，病理損傷較模型組有所減輕;方證非對應組氣管周圍大量炎性細胞浸潤，呈灶狀分布，氣管內上皮細胞脫落，肺泡壁充血水腫，杯狀細胞增生，肺泡擴大融合。

3 討論

吸煙和下呼吸道細菌感染是COPD發(fā)生和急性加重的主要原因。本研究采用煙熏和滴菌等復合因素制備COPD穩(wěn)定期模型，以短期、多次、高劑量經鼻腔滴入肺炎克雷伯桿菌并結合熱環(huán)境風熱刺激，建立AECOPD痰熱證模型。通過對大鼠外觀表現(xiàn)、肺功能及肺組織病理觀察，認為在溫度39±1℃，濕度50%，風速1m/s的環(huán)境比較符合 AECOPD痰熱證模型的要求。COPD屬于中醫(yī)學“喘證”、“哮證”、“肺脹”等范疇。感受風熱之邪是AECOPD形成痰熱證的主要病因，外邪襲肺，肺氣不宣則咳喘，邪熱入里，蒸液成痰，纏喉難出，壅塞氣道而加重咳喘諸癥。本研究顯示，模型組大鼠呼吸急促，咳嗽頻作，口鼻有分泌物，可聞及痰鳴音，拱背蜷縮，皮毛無光澤，便干，飲水量增加，尿量減少，體溫升高，與AECOPD痰熱證的臨床表現(xiàn)相似。通過對熱證本質的研究發(fā)現(xiàn)，熱證的產生在神經中樞具有相應的物質基礎［6］。梁月華［7］認為，實熱證早期交感神經和垂體-腎上腺系統(tǒng)機能增強，隨后垂體-甲狀腺機能也提高。本研究顯示，模型組 E、NE、Cor均較正常組升高，提示模型大鼠垂體-腎上腺機能增強，皮質醇分泌增加，具有熱證本質表現(xiàn)，屬于熱證范疇。

COPD是由多種炎癥細胞參與的氣道炎癥，白細胞滲出是炎癥反應最重要的特征，細胞因子IL-8、TNF-α、ICAM-1 等介導了 COPD 的炎癥反應［8-9］。本組資料顯示，穩(wěn)定期組、急性加重組、模型組血清中 TNF-α、IL-8、CRP 及 BALF 中 TNF-α、IL-8、ICAM-1水平均較正常組升高，尤以模型組升高明顯，說明細胞因子TNF-α、IL-8、ICAM-1參與了COPD模型大鼠穩(wěn)定期和急性加重期氣道重塑，表現(xiàn)為大量炎癥細胞浸潤、炎性介質釋放，肺泡血管充血水腫、滲出，致肺組織損傷明顯。CRP由肝臟大量合成和分泌，機體在急性感染狀態(tài)下，血CRP可成倍增長，參與機體應激。研究證實，CRP是急性感染的敏感指標之一［10］。以上結果提示，肺炎克雷伯桿菌誘導的COPD急性加重期模型是成功的。

肺功能檢查是COPD診斷、療效評價的一項重要指標。本實驗采用整體體積描記法測定大鼠肺功能，結果顯示模型組大鼠 f加快，VT、MV和 PEF顯著下降，Ri明顯升高。肺臟病理形態(tài)學肉眼可見，模型組大鼠兩肺體積增大，呈膨脹狀態(tài)，表面蒼白不平，可見多處棕褐色煙塵斑。光鏡下模型組氣管壁內大量炎性細胞浸潤，肺間質增寬，血管擴張充血，杯狀細胞增生，肺泡管、肺泡囊明顯擴大，間隔變薄、斷裂，肺泡擴大融合形成肺大皰。結果提示，模型組大鼠肺功能和肺臟病理改變符合AECOPD臨床特征。

采用藥物的反證治療，根據其療效及相關實驗指標變化，有助于評價病證結合模型是否成功。本研究顯示，方證對應治療組大鼠外周血和BALF中白細胞數(shù)量和中性粒細胞比率，血清中 E、NE、Cor、TNF-α、IL-8、CRP 和 BALF 中 TNF-α、IL-8 水平較模型組明顯降低，提示方證對應治療能拮抗中性粒細胞聚集和炎性細胞因子的釋放，抑制炎癥反應，減輕肺損傷，使大鼠痰熱癥狀得到顯著改善。方證非對應藥物治療對模型大鼠一般癥狀、體征有所改善，對炎癥反應和肺功能無明顯改善，其治療效果不及方證對應組。從藥物治療角度證實所建模型符合中醫(yī)痰熱證。

綜上所述，采用中醫(yī)傳統(tǒng)病因結合現(xiàn)代疾病模型的方法，建立COPD急性加重期痰熱證大鼠模型，并從大鼠癥狀、實驗室指標及藥物反證等進行評價，表明COPD急性加重期痰熱證大鼠模型成功建立，可為COPD急性加重期痰熱證研究提供依據。

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Establishment and Evaluation of Model of Chronic Obstructive Pulmonary Diseases with Phlegm Syndrome during Acute Exacerbation Period

LI Jian-sheng1，ZHOU Hong-yan2，QIAO Cui-xia1，ZHANG Yan-xia1，LI Su-yun1，YU Hai-bin1
(1.Institute of Geriatrics Henan College of Traditional Chinese Medicine，Zhengzhou450003，China;2.Henan Academy of Chinese Medicine，Zhengzhou450004，China)

Objective:Establish and evaluate the rat model of acute exacerbation COPD with phlegm-heat syndrome according to clinical symptom.Methods:Based on the model of stable COPD，the acute exacerbation of phlegm-heat model was made by the nasal instillation of Klebsiella pneumoniae with stimulating of heat and wind evil.Results:The rats in model group manifested tachypnea，frequent cough，extradosing and shrinking，the increase of drinking，dry stool，yellow urine，increasing temperature and so on.the contents of E，NE，Cor，IL-8，TNF-α，CRP in serum and IL-8，TNF-α，ICAM-1 in BALF in model group evidently increased(P<0.05，P<0.01)，the rats breathing frequency(f)was more frequent(P<0.01)，The tidal volume(VT)，minute ventilation(MV)and the value of peak expiratory flow(PEF)decreased significantly(P<0.05，P<0.01)，airway resistance(Rin)was significantly increased compared with those in normal group(P<0.01).Conclusions:By combining the TCM pathogens with modern disease model to establish the rat model of acute exacerbation COPD with phlegm-heat syndrome was successful.

chronic obstructive pulmonary diseases;phlegm-heat symptom of TCM;combination of disease and syndrome

R563

B

1006-3250(2010)07-0553-04

國家自然科學基金資助項目(30772797);河南省高校新世紀優(yōu)秀人才支持計劃項目(2006HANCET-05)

2009-11-07

△指導老師

李建生(1963-)，男，河南禹州人，教授，博士研究生導師，從事老年呼吸疾病的治療與療效評價研究。電話:0371-65676568，E-mail:li_js8@163.com。