張金男,于 瑩,高宇飛,于偉東,李東原,房曉萱,劉乃杰,李 淼,趙叢海*

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院神經(jīng)外科,吉林長(zhǎng)春 130033;2.吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)外科)

生物蛋白膠罌粟堿緩釋物對(duì)動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的作用

張金男1,于 瑩2,高宇飛1,于偉東1,李東原1,房曉萱1,劉乃杰1,李 淼1,趙叢海1*

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院神經(jīng)外科,吉林長(zhǎng)春 130033;2.吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)外科)

*通訊作者

腦血管痙攣(CVS)是蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)的嚴(yán)重并發(fā)癥,是此類(lèi)患者致殘率和病死率居高不下的主要原因之一,其發(fā)生率可高達(dá)70%[1]。近年來(lái)研究表明給藥方式不同對(duì)預(yù)后影響巨大。我們隨機(jī)選取2005年9月-2007年6月間我科收治的前循環(huán)動(dòng)脈瘤患者51例,在既往實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上用自制的罌粟堿緩釋物,置于手術(shù)后載瘤動(dòng)脈周?chē)?取得了較好的效果,現(xiàn)對(duì)生物蛋白膠罌粟堿緩釋物對(duì)動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的作用機(jī)制研究報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2005年9月-2007年6月間我科收治的前循環(huán)動(dòng)脈瘤患者51例分為:①局部治療組,26例,男 12例,女14例,年齡31-67歲,平均(47+12)歲;常規(guī)對(duì)照組,25例,男10例,女15例,年齡33-68歲,平均(46+11)歲。臨床表現(xiàn):患者均因劇烈頭痛,嘔吐,頸項(xiàng)強(qiáng)直,意識(shí)不清等癥狀入院。

1.2 人院時(shí)Hunt-Hess分級(jí) ①局部治療組26例,I級(jí)2例,Ⅱ級(jí)3例,Ⅲ級(jí)15例,Ⅳ級(jí)6例。 ②常規(guī)對(duì)照組25例,I級(jí)3例,Ⅱ級(jí)7例,Ⅲ級(jí)10例,Ⅳ級(jí)5例。由于目前臨床上對(duì)Hunt-Hess分級(jí)Ⅴ級(jí)患者不建議采取手術(shù)治療,所以未納入本實(shí)驗(yàn)。影像學(xué)檢查全部患者人院時(shí)CT檢查均發(fā)現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔出血及腦室內(nèi)出血。

1.3 改良Fisher分級(jí) ①局部治療組Ⅱ級(jí)8例,Ⅲ級(jí)13例,Ⅳ級(jí)5例。②常規(guī)對(duì)照組,Ⅰ級(jí)2例,Ⅱ級(jí)8例,Ⅲ級(jí)9例,Ⅳ級(jí)6例?；颊呔邮蹸T動(dòng)脈血管成像(CTA)檢查,發(fā)現(xiàn)單發(fā)或多發(fā)動(dòng)脈瘤。

1.4 治療 患者均在急性期(72小時(shí)內(nèi))行動(dòng)脈瘤夾閉手術(shù),術(shù)中清除腦池中的積血并反復(fù)用罌粟堿溶液沖洗;術(shù)后常規(guī)對(duì)照組給予神經(jīng)外科手術(shù)后基礎(chǔ)治療,并輔以硫酸鎂及高血壓、高血容量和血液稀釋治療。局部治療組在給予常規(guī)對(duì)照組治療基礎(chǔ)上于載瘤動(dòng)脈周?chē)糁糜蓢?guó)產(chǎn)生物蛋白膠(廣州倍秀,1.5 ml)與注射用罌粟堿(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司1 ml:30 mg)配置的自制罌粟堿緩釋物。具體配制方法為:使用以用生物蛋白膠主體膠溶液溶解主體膠,將5支30 mg/ml的鹽酸罌粟堿加熱濃縮為1.3 ml,加10%氯化鈣0.2 ml作為催化劑溶解液,用此溶解液溶解催化劑獲得催化劑溶液,將兩種溶液分別加入具有雙管的推液器中備用,這樣在生物膠罌粟堿混合劑中每1 ml將含有50 mg罌粟堿。

1.5 血管痙攣檢查方法 所有患者均在由相同醫(yī)生進(jìn)行多次進(jìn)行檢查,采用美國(guó)GE公司 ALT-3000型經(jīng)顱多普勒(transcranial Doppter,TCD),患者取平臥位,用2.0MHz探頭,探測(cè)動(dòng)脈瘤側(cè)顳窗的耳前區(qū),探側(cè)大腦中動(dòng)脈(MCA)血流速度,同時(shí)與下頜角稍下方測(cè)得頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段(eICA)血流速度。檢查時(shí)間取在神經(jīng)外科手術(shù)前,術(shù)后1-7天、10天及兩周。并對(duì)比術(shù)前及術(shù)后患者的MCA血流速度變化及MCA/eICA變化情況。所有患者術(shù)后經(jīng)CT復(fù)查和血生化檢查排除腦積水,腦水腫,遲發(fā)出血,感染和水電介質(zhì)紊亂等因素。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)分析軟件包,Hunt-Hess分級(jí),改良Fisher分級(jí)比較采用秩和檢驗(yàn),TCD檢測(cè)顱內(nèi)血管血流速度比較利用重復(fù)測(cè)量的方差分析。以P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 兩組間在術(shù)前Hunt-Hess分級(jí)、改良Fisher分級(jí)上差異無(wú)顯著性(P＞0.05),見(jiàn)表1、2。

表1 兩組間術(shù)前HHS分級(jí)比較

表2 兩組間術(shù)前改良fisher分級(jí)比較

2.2 MCA血流流速變化

局部治療組術(shù)后前2天,術(shù)后第14天與術(shù)前相比無(wú)明顯變化,術(shù)后3-7天,第10天與手術(shù)前比血流速度明顯增快,常規(guī)局部治療組術(shù)后第14天與術(shù)前比血流速度無(wú)明顯變化,術(shù)后1-7天,第10天與手術(shù)前相比血流明顯加快。

2.3 MCA/eICA變化情況

局部治療組術(shù)前、術(shù)后第14天與手術(shù)前相比MCA/eICA無(wú)明顯變化,術(shù)后3-7天,第10天與手術(shù)前比MCA/eICA值明顯升高。常規(guī)局部治療組術(shù)后第5天、第14天與手術(shù)前相比MCA/eICA值無(wú)明顯變化,術(shù)后1-4天、6-7天、第10天與手術(shù)前相比MCA/eICA明顯升高。

3 討論

腦血管痙攣(cerebral vasospasm,CVS)是蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)的嚴(yán)重并發(fā)癥,是SAH患者致殘率和病死率居高不下的主要原因之一[1],約有1 7%-40%的病人深受其害。即使使用最佳療法治療也會(huì)有15%-20%的病人因并發(fā)CVS而發(fā)生中風(fēng)或死亡。目前臨床廣泛使用的Hunt-Hess分級(jí)及改良Fisher評(píng)分法是預(yù)測(cè)CVS的最準(zhǔn)確及最廣泛使用的量表[2]。因此本研究選取分級(jí)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的兩組患者進(jìn)行比對(duì)研究。

罌粟堿作為一種經(jīng)典的解痙藥物早在上世紀(jì)初即廣泛應(yīng)用于臨床[3,4],但這些方法存在如對(duì)血壓影響較大,明顯增加顱內(nèi)感染幾率等較嚴(yán)重的副作用并未廣泛推廣使用。而局部藥物緩釋治療通過(guò)多個(gè)實(shí)驗(yàn)證實(shí)有效且副作用明顯低于上述幾種治療方法,已經(jīng)成為預(yù)防和治療CVS最有前途的方法之一。本實(shí)驗(yàn)旨在利用現(xiàn)有條件通尋找一條預(yù)防和治療CVS新方法。醫(yī)用生物蛋白膠(BFG)又稱(chēng)纖維蛋白膠(FibrinGlue),是神經(jīng)外科手術(shù)中常用的醫(yī)用器材。BFG吸收緩慢,在腦實(shí)質(zhì)內(nèi)基本吸收需14天[5]。隨著凝膠的吸收即可起到藥物局部釋放作用。故我們采用生物蛋白膠作為局部緩釋物的載體。BGF通常分為主體膠及催化劑兩部分,分別溶解貯存在一個(gè)雙管推液器內(nèi)。由于主體膠其中含有纖維蛋白,與罌粟堿混合后會(huì)發(fā)生凝固反應(yīng)。而催化劑溶液中為氯化鈣,化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定,與罌粟堿不會(huì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。故將罌粟堿與催化劑溶液共同溶解于催化劑溶液中,經(jīng)計(jì)算后配制出本實(shí)驗(yàn)中使用的生物膠罌粟堿混合劑,其中每1 ml生物蛋白膠含有50 mg罌粟堿。

目前TCD診斷血管痙攣雖無(wú)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn),但均采用MCA的血流速度作為最主要的觀測(cè)指標(biāo)[6]。本研究以患者手術(shù)前,即發(fā)生CVS前血流速度為基礎(chǔ),與術(shù)后不同時(shí)間的MCA流速進(jìn)行比較,并同時(shí)分析了術(shù)前及術(shù)后不同時(shí)期MCA/eICA變化情況,力爭(zhēng)更為客觀評(píng)價(jià)CVS情況。

目前國(guó)內(nèi)外普遍觀點(diǎn)認(rèn)為CVS發(fā)生的時(shí)間多在SAH后的3-14天,在4-12天時(shí)達(dá)到發(fā)展的最高峰。幾乎不發(fā)生于48小時(shí)內(nèi),也較少發(fā)生于出血后的2周后[7]。本實(shí)驗(yàn)的TCD檢測(cè)也證實(shí)了無(wú)論是實(shí)驗(yàn)組還是常規(guī)局部治療組,血流速度變化均呈現(xiàn)了明顯的時(shí)間特性,即在術(shù)后72小時(shí)以?xún)?nèi)及14日以后血流速度與術(shù)前相比無(wú)明顯變化,而在這期間為血流速度明顯增快的時(shí)間段。但綜合比較局部治療組CVS的嚴(yán)重程度較常規(guī)局部治療組明顯下降。說(shuō)明我們使用的自制罌粟堿緩釋物對(duì)CVS具有明確改善預(yù)后作用,而且具有成本低,副作用小的優(yōu)點(diǎn)。

[1]Nazli J,Mayer SA.Cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage[J].Curt Opin Crit Care,2003,9(2):113.

[2]R.Loch Macdonald,Marcus Stoedley,Bryce Weir.Intracranial Aneurysms[J].Neurosurgery Quarterly,2001,11(3):1 81.

[3]Heffez DS,Leong KW.Sustained release of papaverine forthe treatment of cerebral vasospasm:in vitro evaluation of release kinetics and biological activity[J].J Neurosurg,1992,77(5):783.

[4]Katoh H,Shima K,Shimizu A,et al.Clinical evaluation of the effect of perataneous paparvefine infusion for the treatment of vasospasm following aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].Neurol Res,1999,2l(2):195.

[5]扈玉華,張慶俊,李劍峰.腦實(shí)質(zhì)內(nèi)生物蛋白膠CT影像及病理演變研究[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志,2002,19(1):10.

[6]Aaslid R.Transcranial Doppler assessment of cerebral vasospasm[J].Eur J Ultrasound,2002,16:3.

[7]Shimoda M,Taekuchi M,Tominaga J,et al.A symptomatic versus symtomatic infarcts from vasospasm in patients with subarachnoid hemorrhage:serial magnetic resonance imaging[J].Neurosurgery,2001,49(6):1341.

1007-4287(2010)07-1106-02

吉林省科技廳資助,項(xiàng)目編號(hào):20050407-2

2009-04-26)