李玉珍

表皮生長(zhǎng)因子與妊娠高血壓綜合征發(fā)病的關(guān)系研究

李玉珍

從表皮生長(zhǎng)因子概述,表皮生長(zhǎng)因子與妊娠、妊娠高血壓綜合征、胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)系等方面進(jìn)行了闡述,有助于從根本上揭示妊娠高血壓綜合征的發(fā)病機(jī)制,為妊娠高血壓綜合征的預(yù)防、診斷及治療提供新的思路。

表皮生長(zhǎng)因子;妊娠;妊娠高血壓綜合征;發(fā)病機(jī)制

妊娠高血壓綜合征(pregnancy induced hypertension,PIH)是產(chǎn)科常見(jiàn)并發(fā)癥之一,發(fā)生于妊娠20周以后,臨床表現(xiàn)為高血壓、蛋白尿、水腫,嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)抽搐、昏迷,甚至母嬰死亡。迄今為止仍是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和圍生兒死亡的重要原因。該病發(fā)病率我國(guó)報(bào)道為9.4%,國(guó)外報(bào)道為7%～12%[1]。由于其病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,影響了妊娠高血壓綜合征的診斷、治療和預(yù)防水平的進(jìn)一步提高。最新研究發(fā)現(xiàn),滋養(yǎng)細(xì)胞機(jī)能紊亂是妊娠高血壓綜合征發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。表皮生長(zhǎng)因子(epidermal grow th factor,EGF)是與其相關(guān)的因子之一。表皮生長(zhǎng)因子為胎盤分泌的重要生長(zhǎng)因子,與胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞表達(dá)的表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)結(jié)合后,參與調(diào)控滋養(yǎng)層細(xì)胞的增殖、分化和侵蝕性生長(zhǎng)?，F(xiàn)就目前的研究做一綜述。

1 表皮生長(zhǎng)因子概述

EGF最早是于1962年在雄鼠的下頜下腺中發(fā)現(xiàn)的一種多肽,后來(lái)進(jìn)一步研究表明,人和鼠EGF的氨基酸序列相似,存在于人類下頜下腺、胃腸道腺體、生殖器官和多種腫瘤組織中。妊娠期間,還存在于孕婦及胎兒許多組織及血漿、尿、羊水、臍血中。EGF是維持正常妊娠和胎兒生長(zhǎng)必需的調(diào)節(jié)因子[2]。EGF是一種含53個(gè)氨基酸,分子量為6 045 Da的單鏈多功能肽類物質(zhì)。EGF是通過(guò)與靶細(xì)胞膜上的EGFR結(jié)合起作用,EGF與EGFR結(jié)合后,激活受體自身酪氨酸激酶并引發(fā)自身磷酸化反應(yīng)而發(fā)揮生物學(xué)功能。EGF最基本的作用表現(xiàn)為刺激細(xì)胞的增生和分化,是一種重要的細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子,對(duì)中胚層、外胚層起源及腫瘤組織均有促進(jìn)有絲分裂的作用,缺乏時(shí)可影響一些細(xì)胞的分化和已分化細(xì)胞的功能。EGF與EGFR的過(guò)表達(dá)與多種上皮腫瘤的發(fā)生相關(guān)。Lynch等[3]發(fā)現(xiàn),非小細(xì)胞癌病人EGFR基因與對(duì)照組比較明顯高表達(dá);Lee等[4]利用免疫組化方法對(duì)55例宮頸癌病人的研究發(fā)現(xiàn),EGFR高表達(dá)者生活質(zhì)量明顯低于 EGFR低表達(dá)者。此外,還有研究表明,EGF與 EGFR的過(guò)高表達(dá)與多種惡性腫瘤,如乳腺癌、胃癌、卵巢癌、葡萄胎惡變等有關(guān)[5]。

2 表皮生長(zhǎng)因子與妊娠

妊娠時(shí)期EGF及其受體含量均增加,對(duì)胎兒、胎盤的生長(zhǎng)發(fā)育起著重要作用。妊娠早期(5周～8周)血清EGF水平顯著增高,隨孕齡增加EGF逐漸降低,妊娠37周～40周最低。EGF在妊娠期的作用主要有4個(gè)方面。①著床的調(diào)控:Yue等[6]在對(duì)猴子的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,利用免疫組化方法檢測(cè)了月經(jīng)周期和孕早期EGF及其受體在子宮內(nèi)的表達(dá),在受精后1 d或2 d為低水平表達(dá),從第3天開(kāi)始逐漸升高,在第9天～第11天達(dá)最高水平,故推測(cè)EGF及受體在胚泡植入過(guò)程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。②影響胎盤功能:EGF與滋養(yǎng)細(xì)胞表面的受體結(jié)合,促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞合成分泌絨毛膜促性腺激素、胎盤生乳素、孕激素;動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn),EGF能夠增加胎盤對(duì)氨基酸、葡萄糖的攝取,供給胎兒生長(zhǎng)[7]。③促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞分化:Sawicki等[8]利用免疫組化方法,通過(guò)對(duì)胎盤表面滋養(yǎng)細(xì)胞代謝產(chǎn)物的檢測(cè),發(fā)現(xiàn)EGF可以促細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖,誘導(dǎo)細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞向合體滋養(yǎng)細(xì)胞分化,合體滋養(yǎng)細(xì)胞為多核,其分化實(shí)際是單核的細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞融合形成。④EGF與病理妊娠:由于EGF參與胚泡的植入及滋養(yǎng)層細(xì)胞的增殖、分化和侵入,EGF功能缺陷或過(guò)表達(dá)可能引起早期流產(chǎn)、妊娠高血壓綜合征及胎盤發(fā)育不良等病理情況。

3 表皮生長(zhǎng)因子與妊娠高血壓綜合征

在正常妊娠期間,胎盤的滋養(yǎng)細(xì)胞侵入子宮螺旋動(dòng)脈,使蛻膜和子宮肌層內(nèi)1/3段的螺旋動(dòng)脈發(fā)生生理性血管重鑄,保證了絨毛間隙的血流量;胎兒通過(guò)滋養(yǎng)細(xì)胞與母體進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、氧和代謝產(chǎn)物的交換。妊娠高血壓綜合征病人胎盤的滋養(yǎng)細(xì)胞分化不良,浸潤(rùn)表淺、螺旋動(dòng)脈重鑄受阻,造成子宮-胎盤血流障礙,是妊娠高血壓綜合征的特征性病理變化之一。妊娠期高血壓病人血清EGF水平較正常孕婦低,EGF水平低下、功能缺陷,會(huì)引起滋養(yǎng)細(xì)胞分化不良、浸潤(rùn)表淺,EGF合成減少,使胎盤局部血管處于收縮狀態(tài),進(jìn)而引起子宮-胎盤缺血、缺氧及血流障礙[9],從而導(dǎo)致妊娠期高血壓疾病。妊娠高血壓綜合征病人胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞對(duì)整合素等黏附分子表型轉(zhuǎn)換障礙可能是其侵入不足的原因。EGF作為胎盤分泌的生長(zhǎng)因子,通過(guò)增強(qiáng)滋養(yǎng)細(xì)胞表面的整合素α1、α2的表達(dá)影響滋養(yǎng)細(xì)胞的遷移和侵蝕,滋養(yǎng)細(xì)胞EGFR的低表達(dá)使EGF不能有效發(fā)揮生物學(xué)作用,影響滋養(yǎng)細(xì)胞增殖、分化和侵入[10]。Faxen等[11]研究表明,在先兆子癇病人胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞中,EGFRmRNA表達(dá)高于正常孕婦。目前對(duì)PIH病人胎盤EGFR表達(dá)增強(qiáng)的解釋是:每個(gè)細(xì)胞周圍的EGFR表達(dá)強(qiáng)度與細(xì)胞周圍的EGF濃度呈負(fù)相關(guān),可能是對(duì)低EGF環(huán)境的一種代償性調(diào)節(jié)作用,胎盤EGFR表達(dá)增強(qiáng)以盡可能多的結(jié)合EGF。故妊娠期間胎盤中EGFR的表達(dá)及循環(huán)血清中EGF濃度對(duì)妊娠高血壓綜合征發(fā)病起著重要作用,至于其作用機(jī)制尚需深入研究。

4 表皮生長(zhǎng)因子與胎兒生長(zhǎng)發(fā)育

胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育有賴于激素、生長(zhǎng)因子、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)等調(diào)節(jié)介質(zhì)的協(xié)調(diào)作用。妊娠期間,EGF不僅可在孕婦及胎兒許多組織及血漿、尿、羊水、臍血中測(cè)得,EGFR也在胎盤、胎膜有大量的表達(dá)。胎兒的許多組織細(xì)胞膜上有EGF結(jié)合位點(diǎn),可調(diào)節(jié)胎兒各組織器官細(xì)胞的分裂增殖,誘導(dǎo)DNA合成,使胎兒各組織器官結(jié)構(gòu)和功能得以發(fā)育成熟。有實(shí)驗(yàn)顯示,新生兒體內(nèi)血清、尿液EGF濃度與胎齡、體重、羊水中EGF含量有較好的相關(guān)性,是胎兒器官發(fā)育是否成熟的客觀指標(biāo)[12]。在妊娠高血壓綜合征病人中,低水平的EGF影響胎盤的正常發(fā)育、影響胎盤的通透性,致使胎盤供血、供氧及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)不足;另外,妊娠高血壓綜合征病人胎盤EGFR表達(dá)低或者功能缺陷,影響了EGF與其受體結(jié)合發(fā)揮作用,所以妊娠高血壓綜合征病人更容易并發(fā)胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩(IUGR)。研究表明,IUGR的母血、尿甚至羊水中EGF濃度均低于正常孕婦[13]。Maruo等[14]培養(yǎng)的胎盤組織的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),營(yíng)養(yǎng)液中EGF的量與胎盤重量呈正相關(guān),加入甲狀腺素時(shí)免疫反應(yīng)性的EGF分泌量增加,提示EGF以自分泌的方式調(diào)節(jié)早期胎盤的生長(zhǎng)和功能活動(dòng),甲狀腺素有協(xié)同作用。所以可以認(rèn)為,EGF與胎兒和胎盤的生長(zhǎng)發(fā)育有著密切的聯(lián)系。Cellini等[15]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),IUGR胎兒不但體重低,而且胃腸功能低下,易患?jí)乃佬孕∧c結(jié)腸炎,向IUGR動(dòng)物羊膜腔內(nèi)灌注EGF,可以使IUGR動(dòng)物體重達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)體重,且可以促進(jìn)腸壁增殖生長(zhǎng),提高胃腸功能,進(jìn)一步證實(shí)了EGF在胎兒生長(zhǎng)發(fā)育中起著重要的調(diào)節(jié)作用。但是,影響胎兒生長(zhǎng)的EGF是母血中的EGF通過(guò)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)還是胎兒自身分泌的EGF起作用,以及EGF調(diào)節(jié)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的機(jī)制尚不明確。

5 小結(jié)

滋養(yǎng)細(xì)胞機(jī)能紊亂,螺旋動(dòng)脈重鑄受阻,子宮-胎盤血流障礙是妊娠高血壓綜合征發(fā)病的重要特征。表皮生長(zhǎng)因子參與了這一病理過(guò)程,對(duì)妊娠高血壓綜合征發(fā)病起著關(guān)鍵作用,但它與妊娠高血壓綜合征的具體因果關(guān)系及內(nèi)在作用機(jī)制尚未完全明了。深入的臨床研究則有助于從根本上揭示妊娠高血壓綜合征的發(fā)病機(jī)制,為妊娠高血壓綜合征的預(yù)防、診斷及治療提供新的思路。

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Study on relationship between epiderma lgrow th factor and the pathogenesis of patientswith pregnancy-induced hypertension synd rome

LiYuzhen(Peop le's Hospital of Liaocheng City Shandong Province,Shandong 252000China)

It expounded the overview of epidermal grow th factor and relationships between epidermal grow th factor and pregnancy,pregnancy-induced hypertension syndrome,relationship between epiderm al grow th factor and fetal grow th and developm ent.It helped to reveal the pathogenesis of p regnancy-induced hypertension syndrome fundamentally,so as to provide a new approach for prevention,diagnosisand treatment of pregnancy-induced hypertension syndrome.

epidermal grow th factor;pregnancy;p regnancy-induced hypertension syndrome;pathogenesis

R 473.71

A

10.3969/j.issn.1009-6493.2010.05.004

1009-6493(2010)2B-0385-02

李玉珍(1967—),女,山東省聊城人,主管護(hù)師,本科,從事產(chǎn)科護(hù)理工作,工作單位:252000,山東省聊城市人民醫(yī)院。

2009-06-10;

2010-01-20)

(本文編輯 張建華)

·臨床拾零·