陳瑩 張開(kāi)俊 趙進(jìn)

頭孢菌素致尿毒癥患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)臨床分析

陳瑩 張開(kāi)俊 趙進(jìn)

目的探討頭孢菌素引起尿毒癥患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生原因及防治措施。方法回顧性分析我院2008年12月～2009年5月以來(lái)的4例尿毒癥患者應(yīng)用頭孢菌素后出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的病例，觀察其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及對(duì)治療的反應(yīng)和疾病轉(zhuǎn)歸。結(jié)果3例停用頭孢菌素并加強(qiáng)血液透析,癥狀完全消失；1例家屬放棄治療后死亡。結(jié)論部分尿毒癥患者使用常規(guī)量頭孢菌素可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng),應(yīng)該高度警惕，及時(shí)診斷和治療。

頭孢菌素；尿毒癥；中樞神經(jīng)系統(tǒng)；不良反應(yīng)

頭孢菌素類抗生素廣泛應(yīng)用于臨床, 其中第三代和第四代因腎毒性小、具有廣譜抗菌活性等特性在尿毒癥患者中廣泛應(yīng)用, 但尿毒癥患者應(yīng)用不當(dāng)時(shí)會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。我院2008年12月～2009年5月有4例尿毒癥患者在應(yīng)用頭孢他啶(第三代)和頭孢吡肟(第四代)后出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng),現(xiàn)分析如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 4例患者中男性2例,女性2例,年齡43～69(平均56)歲，均符合尿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中原發(fā)病為慢性腎小球腎炎2例,糖尿病腎病1例,痛風(fēng)腎1例。4例均行普通血液透析,透析時(shí)間半個(gè)月～6a,每周透析2次，每次4h。所有患者肝功能均正常。使用抗生素原因均為呼吸道感染。

1.2 用藥情況 頭孢吡肟3.0g/d2例、4.0g/d1例, 頭孢他啶4.0g/d1例。所有患者均未聯(lián)合使用其他抗生素,未使用其他可致神經(jīng)精神癥狀藥物。

1.3 臨床表現(xiàn) 本組均在使用藥物3～7(平均4.5)d后出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng), 臨床表現(xiàn)：1例為深昏迷，3例為失語(yǔ)、不能入睡、神情淡漠、肌肉震顫、驚厥，其中1例患者出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作，且4例患者均有血壓上升。4例患者出現(xiàn)上述臨床表現(xiàn)后，神經(jīng)系統(tǒng)檢查無(wú)定位體征。實(shí)驗(yàn)室檢查除感染征象、腎功能衰竭外，無(wú)特異性表現(xiàn)。經(jīng)CT檢查排除腦血管意外、腦腫瘤及其他腦病。

1.4 治療與轉(zhuǎn)歸 發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)后當(dāng)天停用頭孢菌素,改用廣譜青霉素類藥物抗感染, 并加強(qiáng)血液透析，其中2例行普通透析，1例換用高通量(F60)透析器，透析頻率改為隔日1次。上述癥狀在2～4d(平均3d)后緩解、消失,無(wú)后遺癥狀, 1例患者透析時(shí)因血壓過(guò)低下機(jī)，患者家屬拒絕繼續(xù)透析，抗感染、對(duì)癥治療2d后神志有所恢復(fù),但第3d神志又轉(zhuǎn)為模糊，患者家屬放棄一切治療, 第5d死亡。

2 討論

1945年，在腎衰動(dòng)物身上首次發(fā)現(xiàn)β-內(nèi)酰胺類抗生素的致癲癇作用[1]。近年來(lái)頭孢菌素的神經(jīng)毒性被越來(lái)越多地報(bào)道，尤其在老年、腎功不全、有神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者中容易發(fā)生，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀主要表現(xiàn)為煩躁、失語(yǔ)、肌陣攣、撲翼樣震顫、癲癇、昏迷等[2]。在本研究的病例中排除了透析不充分、水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂、腦血管病變、血糖過(guò)高或過(guò)低及其他藥物等引起的神經(jīng)精神癥狀等原因,可確定中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)是由頭孢菌素引起的?；颊甙l(fā)病潛伏期為3～7d，與多數(shù)報(bào)道一致。頭孢他啶不經(jīng)過(guò)代謝，主要以原形自腎小球?yàn)V過(guò)排出，靜脈給藥后24h內(nèi)以原形自尿中排出給藥量的84%～87%，中、重度腎功能損害患者本品的消除半衰期延長(zhǎng)，當(dāng)內(nèi)生肌酐清除率≤2mL/min時(shí)，消除半衰期可延長(zhǎng)至14～30h。頭孢吡肟主要經(jīng)腎臟排除，臨床使用時(shí)易導(dǎo)致體內(nèi)頭孢吡肟血濃度及游離型濃度升高，腦脊液中的頭孢吡肟的濃度也同步升高[3-4],腎功能不全患者中頭孢吡肟的總清除率與腎肌酐消除率相關(guān)，在內(nèi)生肌酐清除率10mL/min的患者中，頭孢吡肟的消除半衰期是正常的5倍[5]。由此可見(jiàn)尿毒癥患者由于腎小球?yàn)V過(guò)率降低致使藥物蓄積而易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。頭孢菌素致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為主要原因?yàn)轭^孢類藥物易透過(guò)血腦屏障,致患者腦脊液中藥物濃度增加,干擾正常神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸GABA活性或減少其生成；抑制中樞神經(jīng)細(xì)胞Na+-K+-ATP酶等使神經(jīng)細(xì)胞興奮性增加而出現(xiàn)腦病癥狀[6]。Sugimato等[7]在體內(nèi)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn),頭孢菌素主要通過(guò)干擾GABA受體功能而不是通過(guò)N-甲基-D-天(門(mén))冬氨酸(NMDA)受體促進(jìn)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的作用導(dǎo)致驚厥發(fā)生。

對(duì)頭孢菌素致尿毒癥患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)缺乏認(rèn)識(shí)，是延誤治療的關(guān)鍵所在。臨床上尿毒癥患者在應(yīng)用頭孢菌素類抗生素后一旦出現(xiàn)腦病癥狀，應(yīng)高度警惕該類腦病，及時(shí)停藥。在本研究的病例中除及時(shí)停藥、予以對(duì)癥處理外，有3例加強(qiáng)了血液透析，死亡1例僅透析2h。所以加強(qiáng)血液透析在治療中是否起關(guān)鍵作用還有待進(jìn)一步研究。

總之，尿毒癥患者發(fā)生感染時(shí)，不可避免要使用抗生素。對(duì)于尿毒癥患者尤其是老年患者，應(yīng)用抗生素時(shí)要嚴(yán)格掌握用藥原則和藥代動(dòng)力學(xué)變化，根據(jù)情況選用抗生素，明確藥物的起始量和維持量，并根據(jù)監(jiān)測(cè)情況小心適時(shí)調(diào)整藥物劑量[8]。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2010.12.106

618000 四川省德陽(yáng)市第五人民醫(yī)院內(nèi)二科 (陳瑩 張開(kāi)俊 趙進(jìn))