鄭洪濤 李俊芹

氟喹諾酮類藥物是臨床應(yīng)用比較廣泛的抗菌藥物，也是一類較新的合成抗菌藥［1］。目前，喹諾酮類藥物已經(jīng)發(fā)展為第四代，該類藥提高了對(duì)厭氧菌的抗菌活性，在對(duì)抗厭氧菌感染上顯示出良好的療效;與前三代比較，其藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)更趨良好，臨床適用范圍廣。隨著該類藥物在臨床的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)的報(bào)道日漸增多。

1 造成不良反應(yīng)原因的分析

①對(duì)不同氟喹諾酮類藥物大量的結(jié)構(gòu)修飾導(dǎo)致新的ADR出現(xiàn);②可能是該類藥物主要采用合成法制作工藝，容易帶有大分子抗原或半抗原，有些藥物由于穩(wěn)定性問題，也可能用到特殊溶劑，這些物質(zhì)均易引起ADR;③對(duì)第四代喹諾酮類藥物了解不足，不合理用藥也是引起ADR的一個(gè)不可忽視的因素。

2 第四代喹諾酮類藥物不良反應(yīng)

2.1 消化系統(tǒng)反應(yīng) 表現(xiàn)為嘔吐、惡心、食欲不振、腹痛、腹瀉等，停藥后即消失。長(zhǎng)期應(yīng)用可致細(xì)菌性腹瀉。這通常與使用的藥物劑量或與其他抗菌藥物聯(lián)用有關(guān)。在高劑量下，某些新氟喹諾酮類藥物(如格帕沙星)通常比早期的環(huán)丙沙星或氧氟沙星引起胃腸道ADR的情況更常見，并且ADR發(fā)生頻率隨著劑量增加而遞增。如格帕沙星每天200 mg、400 mg和600 mg治療的患者中可觀察到有8%、11%、15%的患者出現(xiàn)惡心。對(duì)慢性支氣管炎急性惡化的患者進(jìn)行治療的一項(xiàng)雙盲對(duì)照試驗(yàn)中，使用格帕沙星低劑量400 mg/d時(shí)，患者的耐受性與阿莫西林500 mg/d相似;而使用高劑量格帕沙星600 mg/d的患者，ADR則明顯比使用β-內(nèi)酰胺抗生素發(fā)生頻率高。

2.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 在本類藥物的治療中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)比較常見，輕微表現(xiàn)表現(xiàn)為頭痛、頭暈、疲勞、失眠、視覺異常和噩夢(mèng);嚴(yán)重的神經(jīng)毒性反應(yīng)則可表現(xiàn)為幻覺、抑郁和癲癇發(fā)作等，但發(fā)病率低(小于0.5%)，并且是可逆的。有精神病和癲癇患者禁用。如曲伐沙星被報(bào)道能增加潛在的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，特別是眩暈;使用格帕沙星治療的患者約4%～5%有頭暈癥狀的記錄;使用莫西沙星的患者，眩暈的發(fā)生率為2.8%，其中0.5%的患者因此而中斷治療。

2.3 對(duì)肝臟的ADR 曲伐沙星已致140例患者出現(xiàn)肝毒性，并有6例患者因此死亡。FDA于1999年6月嚴(yán)格限制使用，目前曲伐沙星僅限于患有致命性或致殘性感染且必須接受住院治療或接受長(zhǎng)期特殊護(hù)理的患者使用，同時(shí)療程不得超過14 d［2］歐洲則明確停止其銷售。1991年7月，美國(guó)上市的抗感染藥替馬沙星，可致溶血型貧血、腎功能損害、肝中毒、低血糖，已有3例患者死亡，相隔3個(gè)月，即從市場(chǎng)撤出［3］。加替沙星也可并發(fā)急性肝炎及黃疸進(jìn)行性加重的報(bào)告，輕者停藥后可以恢復(fù)，重者于短期內(nèi)誘發(fā)多臟器衰竭致死［4］。

2.4 對(duì)血糖的影響 加替沙星致血糖升高或降低，2001年1月-2005年6月，F(xiàn)DA共收到388例血糖紊亂報(bào)告，20例死亡，美國(guó)和加拿大于2006年5月撤市［5］。1988年至2006年5月，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)加替沙星的病例報(bào)告共3000多例，其中，血糖異常報(bào)告16例，包括高血糖10例、低血糖6例。為此，我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心在2006年第11期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》中，提醒公眾注意加替沙星引起的血糖異常。2007年1月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局修訂了加替沙星的說明書，禁用于糖尿病患者。

2.5 光毒性 光反應(yīng)性和光毒性主要受8-位取代基的影響，在此位置為氟取代的克林沙星和司帕沙星，常顯示相對(duì)較高的光毒性。應(yīng)避免暴露在陽(yáng)光或人工紫外光源下，晚間服藥可能會(huì)降低光毒性。孫忠實(shí)教授認(rèn)為產(chǎn)生光毒性反應(yīng)與人種的差異有關(guān)，這種不良反應(yīng)在我國(guó)并不明顯。也有研究顯示氟喹諾酮類藥物的光毒性還可能與活性氧核引起的DNA損害有關(guān)。鑒于克林沙星的光毒性，2000年美國(guó)沃納-蘭博公司撤銷其上市計(jì)劃。

2.6 對(duì)心血管系統(tǒng)的ADR 帕格沙星因嚴(yán)重速發(fā)性過敏反應(yīng)Q-T間期延長(zhǎng)，臨床應(yīng)用后出現(xiàn)了致死性心律失常，司帕沙星因發(fā)生心毒性副作用高，上市后致7例患者發(fā)生嚴(yán)重性心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)［6］。Frothingham報(bào)告氟喹諾酮類藥物并發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)室性心動(dòng)過速25例，其中占加替沙星8例［7］。

2.7 其他 一些少見的不良反應(yīng)軟骨毒性、導(dǎo)致肌腱損傷等［7］。

［1］陳新謙，金有豫.新編藥物學(xué).人民衛(wèi)生出版社，1999:91-94.

［2］將錦，劉明亮.喹諾酮類抗菌藥的新分類法及合理用藥.國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)，2003.(24):275.

［3］汪復(fù).喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展.中華內(nèi)科雜志，1999，38(1):65-67.

［4］曾繁典.國(guó)家藥物政策與合理應(yīng)用技術(shù).醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2003，22(1):3-6.

［5］孫忠實(shí).第五個(gè)喹諾酮藥品-加替沙星撤市的思考.中國(guó)藥物警戒，2006，3(4):220-222.

［6］Aillon P，Morganroth J，Brumpt L，et al.Overview of electrocardiographic and cardiovascular safety data for sparfloxacin.J Antinmicrob Chemother，1996，37(Suppl A):161.

［7］Frothingham R.Rates of torsades de pointes associated with ciprofloxacin，ofloxacin，levofloxacin，gatifloxacin and moxifloxacin.Pharmacother，2001，21(12):1468-1472.